止血药与抗凝血药
• 凝血与纤溶是血液系统中重要的两个 生理功能，正常情况下，二者既对立又 统一，保持着动态平衡，以保证血液在 血管的流动性。
• 凝血与纤溶的生物化学过程，大致可 分为如下4步：（1）凝血酶原激活物的 形成（2）凝血酶的形成（3）纤维蛋白 的生成（4）纤维蛋白的降解
凝血因子
Ⅰ 纤维蛋白原
普通肝素
10000~57000
++ ++++ ++++ 鱼精蛋白 注射
水蛭素
• 1、来源：
• 从水蛭中分离出来。
• 现在可通过重组技术大量生产。
• 2、作用：对凝血酶有高度特异性，是强 的凝血酶抑制剂。阻止纤维蛋白形成。
• 3、机理：水蛭素 + 凝血酶→结合物
•
↓
•
使凝血酶失效
水蛭素与肝素比较
• • 抗凝作用 • 辅助因子 • 生物利用度 •
Ⅲ（组织因子）
•
HMWK
•
Ⅺ Ⅺa
Ⅶa
Ⅶ
Ⅸ Ⅸa + Ⅷ Ca2+ .PL
•
Ⅹ Ⅹa
•
Ca2+ .PL.Ⅴ
•
凝血酶原（Ⅱ） 凝血酶（Ⅱa）
•
纤维蛋白原(Ⅰ)
纤维蛋白
•
纤溶酶原
• 组织型纤溶酶原
+
• 激活因子 +
+
•
t-PA
-
•
+
• 纤溶酶原
纤溶酶
•
凝血酶
链激酶 尿激酶 氨甲苯酸
• 降解物 纤维蛋白原
• 2）自发性出血，严重时可用鱼精蛋 白解救。
• 3）耐受作用。（缺乏ATⅢ）
• 禁用于出血或潜在性出血、潰疡病、 严重高血压患者、孕妇等。
低分子量肝素与普通肝素的比较
•
• 分子量 • 抗Ⅹa 活性 • 抗Ⅱa活性 • 出血倾向 • 出血解救 • 给药途径
低分子量肝素
3000~10000
++++ ++ + — 可口服
使酶灭活
• (+)
• 肝素 + ATⅢ
抗凝血作用
•
引起ATⅢ变构
• 5、用途： • 1）防治血栓栓塞性疾病，如：心肌
梗塞、脑栓塞 、肺栓塞及深部静脉血栓等。 只防止血栓形成及扩大。 • 2）DIC早期应用。 • 3）用于心血管手术及体外抗凝。
•
• 5、不良反应
• 1）过敏反应，如药热、哮喘、皮炎 等。
• 主要参与合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、 Ⅹ。因此VK就成为合成凝血酶原时必不可 少的物质。
• 另一方面，能活化凝血因子，如：
•
Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ(无活性)
V.K
Ⅱa 、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa (有活性)
如图：
• 凝血酶前体
•
VKH2
凝血酶 VKO
•
NAD+
•
NADH
• 3、用途： • 主要用于VK缺乏所致的出血性疾病： • （1）阻塞性黄疸、胆瘘。 • （2）新生儿或早产儿。 • （3）长期使用广谱抗菌素。 • （4）长期或大剂量服用香豆素类或水
• 临床主要用于纤溶亢进所致的出血。
• 如：手术出血、妇产科出血、肺出 血、上消化道出血等。
• 也用于DIC后期的出血---此时纤溶 酶活性亢进。禁用于早期
二、抗凝血药
分四类
1、主要影响凝血酶和其它因子： 肝素、香豆素类、水蛭素。
2、促进纤维蛋白溶解： 链激酶、尿激酶、t-PA。
3 、抗血小板聚集： 乙酰水杨酸、噻氯匹啶。
水蛭素 ++++ — 高
肝素 + ATⅢ 低
• 4、临床用途： • 1）预防术后血栓形成。 • 2）血管成形术后再狭窄。 • 3）阻断急性DIC。 • 4）血液透析及体外循环。 • 5）可用于AT Ⅲ缺乏者。
香豆素类（双香豆素、新双香 豆素、华法令、新抗凝）
1、作用：为口服抗凝药。与肝素相 比，其作用特点： • 1）体外无效。 • 2）可以口服，作用缓慢、持久。
Ⅱ 凝பைடு நூலகம்酶原
Ⅲ 组织因子
Ⅳ 钙离子
Ⅴ 加速因子
Ⅶ 稳定因子
Ⅷ 抗血友病球蛋白 Ⅸ Christmas因子
Ⅹ Stuart因子 Ⅺ血浆凝血活酶前质
Ⅻ 接触因子 ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子
pk 前激肽释放酶 HMWK高分子量激肽原
• 内源性凝血系统（血液） 外源性凝血系统（组织）
• HMWK Ka
•
Ⅻ Ⅻa
纤维蛋白
降解物
一、止血药
• 分四类
1）影响凝血因子的止血药： VK
2）抗纤维蛋白溶解的止血药： 氨甲苯酸
3）加压素 醋酸去氧加压素
4）中草药：三七等
维生素K（V.K）
1、来源： VK1—由植物苜蓿获得。 VK2—由腐败鱼粉获得或肠道
细菌合成。 VK3和VK4—为人工合成品。
• 2、作用：合成及活化凝血因子：
4、使血液脱钙而抗凝： 枸櫞酸钠。
肝素
• 1、来源与化学结构： • 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取而得。
肝素由于来源不同及化学修饰的不同，可分 为普通肝素与低分子量肝素。 • 因此，肝素是一族化合物的总称。甚至 有人提出把这类化合物统称为肝素类多糖。
• 肝素由硫酸葡萄糖胺和葡萄糖醛酸 交替组成，分子量为5~30kDa的各种聚糖， 其中硫酸根约占40%，硫酸根呈酸性，具 有很强的阴电荷，为抗凝血所必需。
杨酸类药物。
• 4、不良反应 • 静注过快可致颜面潮红、出汗、胸
闷、甚至BP下降等症状。 • VK3对先天性缺乏G-6-PD者可引起溶
血性贫血。 • VK3对新生儿可诱发高胆红素血症、
黄疸及溶血性贫血。
氨甲苯酸
• 作用与用途： • 抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶
原转化为纤溶酶的生化过程受阻，抑制 纤维蛋白的降解—产生止血作用。如图：
• 2、抗凝机理：
• 香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏 抑制维生素K 由环氧型向氢醌型转化， 从而阻止维生素K的反复利用，影响凝血 因子Ⅱ 、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使之 停留于无凝血活性的前体阶段，从而影 响凝血过程。见图示：
• 凝血酶前体
凝血酶
•
VKH2
VKO
•
•
NAD+
NADH
•
香豆素类
• 临床适用于： • 1、病情轻，需长期用药的血栓栓塞
• 1）抗凝作用
• 抑制因子Ⅹ和凝血酶，对因子Ⅸ、 Ⅺ、Ⅻ也有抑制。具有显著抗凝作用， 而且对体内外均有效。
• 2）抗凝血机理
• 肝素的抗凝活性依赖于抗凝血酶Ⅲ （ATⅢ）。
• ATⅢ是凝血酶及因子Ⅸa 、Ⅹa 、Ⅺa 、 Ⅻa的抑制剂。
• ATⅢ与因子Ⅱa 、Ⅸa 、Ⅹa 、Ⅺa 、Ⅻa结
合
形成复合物
• 肝素的抗凝作用有明显的构效关系。
• 其双糖单体结构如图：
• 2、药动学：
• 肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不 吸收。低分子量肝素可口服经消化道吸收。
• 肝素在肝内破坏。T1/2有剂量依赖性， 常 用 量 T1/2 为 1~2h 。 肺 栓 塞 、 肝 硬 化 患 者 T1/2延长。
• 3、药理作用：