生物标志物共识引言神经内分泌肿瘤是相对少见的肿瘤。
一些患者因过多分泌的激素而表现相应的临床表现，例如胰岛素瘤和胃泌素瘤。
前肠神经内分泌肿瘤可产生各种具有生物活性的物质，从而产生多样的临床综合征。
中肠神经内分泌肿瘤（小肠及胰腺）也可产生生物活性的产物，称之为功能性肿瘤。
非功能性肿瘤不表现为激素相关的临床综合症，但可产生局部症状，如梗阻、出血、肝衰竭等。
神经内分泌肿瘤发病率逐渐升高。
由于神经内分泌肿瘤管理的地域差异性，目前尚缺乏规范化的诊治标准。
美国NCCN会议于2007年召开，讨论了临床所面临的冋题及需求。
背景本次会议达到10条共识，主要围绕用于早期诊断和治疗监测的肿瘤血清学标志物进行讨论。
尽管影像学方法的发展，早期诊断仍是尚未解决的问题。
神经内分泌肿瘤的治疗有赖于病理诊断，然而通过病理预测肿瘤的恶性程度具有一定的局限性，因为病理基于生物多样性的组织学特征。
病理分级包括核分裂象和Figlfrr X TiiTleline <ιH di4grwitk.-adiY4rKES in HeuraendsxrinE luπισ-uπ44)<lκ∪⅛iiin⅞EQnCd&肛esMv*⅛∏h9MrrtrtlW⅛⅝⅛∣H∣5pκrfic⅛∣t⅝hi⅛Imn dtve½∣ρedsm<e ]⅞421on⅛IhoWσf■«住PWMdl∏κ⅞lM*⅞re⅞l⅛**ι] Mae*κfrt證甲e⅛ρ*ne∣*i5 h*⅛⅛ 1⅛c⅛⅛d CnIhe u⅞c- αl fiMcl EMhndogic⅞ ⅞α quantify-cιr<ukιti∏g tur∏α>ur i□rik In AddJElMI ⅞α imαiwruJytc∙hiHd πι□⅛cιJIAJ 5tr∣λ1cg∣A⅞ (WlrlJh r∏∣RNΛ⅞∣ Mld EIICUlaling ncur-acndocrin# CNEN^ ErddnSD,ιPtS I(NETt⅛)."Πr∏irtg df Eht ≤Ugi<ι⅞ IME戈础! (ih 1⅛79) 3d WHO <∣j≤⅞iIiuAiwii (2000 Jrtd 201ft) Jir自4tι⅛wr⅞. Hug-c b√ιi⅛d. rn∂dbJiE⅛⅝ 柑r⅜dhτwLj Jrril (Uh(^EibrwJ; Ed) Art r⅛⅛ιι6∏<cd Ia PlIeVF⅛ bfrj∏MFMwfc tκ>-cMnfHfC I MIh twιτufkcr diz⅞ιHkιprπc∏l IhlUc] 5 -HlAA-5-h⅞drmyif⅞da∣Q acetic *id NET- rwurDc∏d□ci!irrtι t-umoui. VIP-VJscactiw InlDStirUJ peptide. N⅝C>ιnιstjra∏--i∣H<ι⅛ CmlIarM i Cg-dlrom⅛gi⅛∏i∏. IkK-HtlfflU !Wh⅛L⅛d⅛r∏⅛⅛y. EjFNfirt r⅛t⅛⅛ RiEiM ⅛ισwlħ I faatw. CT [-drtubl⅛r⅛ TunfrtKM 优II.ki-67指数。
神经内分泌肿瘤预后因神经内分泌肿瘤病理的异质性而难以准确估测。
NENS的5年生存率波动于15雅U 95%之间，很大程度上取决于肿瘤的原发部位、分级及肿瘤进展程度。
神经内分泌肿瘤患者的治疗方法多样，包括放射性核素、生长抑素类似物、免疫治疗（干扰素）、细胞毒性药物、靶向药物等。
由于治疗的昂贵价格及相关毒副作用，监测肿瘤对治疗的反应指导临床选择尤为重要。
肿瘤的监测手段主要依靠影像学，然而NEN是相对惰性的肿瘤，尽管靶向药物的联合应用，仍然难以实现完全缓解（OR。
由于RECIST标准对于神经内分泌肿瘤具有一定的局限性, 因此迫切需求寻找有效的生物标志物用于评估神经内分泌肿瘤生物活性及治疗反应。
一些功能性神经内分泌肿瘤（例如胰岛素瘤、胃泌素瘤及VIP瘤），生物标志物可预测肿瘤的活性，但应用范围局限。
如表 1.目前临床上最常用的生物标志物是CgA然而目前尚缺乏统一的标准，且受实验室抗体的差异制约。
血清CgA 的敏感性是60-90%,而特异性不足50%血清CgA的监测受许多因素影响，如肾衰、心脏疾病及应用PPI等。
5-HIAA可在血中及尿中监测，可作为中肠类癌综合征的生物标志物。
尿5-HIAA需要严格的饮食控制，对预后信息提供有限。
方法（略）Sfrettivity SpeciAcityTyK Loatiwof PrirraFytumourCilriMnOgrdnrI A0≡2AJlME.u4J-100⅜lD-96⅛υ5--HBAA in0-2IMidgUt35%UPTDIOQ%NErtMr Jir Ol-S All ⅛e j5牛T L S鳴9t∏a*⅞j∣κtanre Pt J D MkIqurt⅞tκ PnIyiwPt ∣d⅛,1Mr,0P*ΓVJE J ITtad≠i∣31-63*中帕67⅛PdI U WtjtJ n 'i F E irhUrf>c. ITHdgvl&4%Se-IilMJ¼N BMron-SPeafk enolase1All Sites33*UPTDIO0%NBUrOirininA,b 111Mjdgut3S%N□ dataChrDmoqrAniri 阶Si1AM Site⅞i CDlan57-99⅛UPtaIoa⅜43*PFflGRP"1I ⅝ι ng2⅜⅛⅞*(15-5**∣IlUlql PIeCllKled)CTb lt Al PirKJ!w. mdφιt<40%95*UpIOIUQ⅝^20%GaHfInt l Q a I SIom⅞d⅛r(ILJOdein4jmPalnCrCKInMjkny<u PdrMJCei UPtDIOo%NT-ThT1Midgvt B7%CTGFlr2Midqut B8%∣∕S-⅛AA*wr∣Λaηr⅛ET*qeυroen⅛κ∣r⅛ne iw∏o⅛w CTtrL∙wbtι∏gtuπ⅛OEiCgilCI(S**cαflfl⅛cti睫t∣y⅛uEgEWill I MCN"M⅛g∣j< KlV tΛ∏PePIldiFfnmlF Qi Ihe Uchyhimn ftevruprpMci 剧,F I hi y^l-a h ι<⅞∣r∣-∣r jι. ∖lιιι∏,∙P r<ij⅝∣v∣p. ≠ In ∣Jrl I r∣⅝(1 ⅛ J ff ∣⅛⅛i∙ I w⅝∙ h>f *Vi b∙ιl r⅛ι > .-i-ιjy rurH∣⅛ιιιInabIr IJ Ne‰ιrwfi∣dw rι∣r⅞c tunwur b⅛>markers结果对107个问题进行了讨论，最终88 （82%个问题达到共识。
背景N 共识 NET 的生物标志物的敏感性和特异性不满足临床需求？1795% 敏感性是否应＞80% 17 100% 特异性是否应＞90% 14 78% 阳性预测值是否应＞80% 14 81% 阴性预测值是否应＞80%13 76% 生物标志物样本收集应考虑安全性及简便性？ 18 100% 静脉血是最简易的样本来源？ 16 88% 是否必须收集肿瘤组织标本？ 15 未达共识 生物标志物应作为人群筛查项目？ 17 否，89% 循环生物标准物应提供多种信息？ 17 100% 0型代表肿瘤自然病程，对治疗有用？ 17 100% 1型代表干预影响，对NET 有用？ 15 100% 2型代表临床终点，是NET 的核心？ 1583% 2型比1更重要？ 未达共识 2型比0更重要？未达共识 0，1，2型生物标志物是理想的？ 17 100% 生物标志物与正确诊断相关？14 78% 预测治疗有效性的生物标志物很重要？ 1272% NET 生物标志物用于量化肿瘤负何程度有用？未达共识 提供多重信息（超过一种信息）？ 1583%那些信息应该包含？肿瘤增殖 1376% 肿瘤分泌未达共识 肿瘤转移14 78% 肿瘤恶性生物学行为 16 94% 肿瘤良性生物学行为1583%CgA Fngrrirntv Ipg l 卩鼻门IT l nnq i h≡ι∣rbπ∣Hkfcrrn Me⅛ (eg. ga5tfρ∏}SErOtanin and SmAAL H ► BΛ⅛ΓHαaM⅛t⅞⅛ —⅜rtiKN⅛HJ RIdtianaIytJKm ∣f⅝N A⅝Granil 帼(#9 <⅛A BrC'5CGli)目前生物标志物可提供多重信息？14否78%可产生假阳性和假阴性的情况应说明？1795%血液标本采集条件应说明？17100%诊断循环生物标志物对诊断是必要的？13否75%循环生物标志物对诊断是有用的？17100%能否用于确定肿瘤原发部位？15否82%生物标志物应肿瘤类型特异性相关？1581%目前生物标志物对所有NET诊断有用？13否76%是否应用于区别功能性和非功能性？1376%与肿瘤负荷相关？未达共识与肿瘤分级相关？16否89%可区别低度恶性和高度恶性肿瘤？15否83%支气管肺NETsGEP-NEN生物标志物足够？13否76%是否存在支气管肺特异性生物标志物？16否87%敏感性满足需求？16否93％特异性满足需求？16否93%应用是否应用于肿瘤诊断？1688%是否应用于肿瘤治疗监测？17100%是否对确定治疗反应有用？1583%是否对应用于确定手术效果？1583%是否应用于评估肿瘤残余病灶的恶性程度？1689%是否应用于监测微小病灶？1583%是否应用于定义治愈？1586%是否应用于预测复发？17100%是否应用于反应预后？17100%影像影像是测量治疗反应的最佳手段？1689% PET-CT最有用？未达共识CT,MR I应作为常规手段1688% PET-CT是最敏感的检查？1482%影像作为治疗反应评估手段准确？未达共识不同中心通过影像学监测疾病有差异1482% RECIST标准对NET适用？13不：76%影像学比循环生物标志物更有效？未达共识循环生物标志物是影像学很好的辅助手段？17100%目前生物标志物与影像具有一致性？13否76%理想手段同时包含生物标志物和影像学？1795%组织化学诊断NET组化CgA有用？1795%组化其他标志物有用？1583%组化其他标志物对诊断有用？17100%组化其他标志物对预后有用？未达共识组化其他标志物对靶向治疗有用？未达共识NSE有用？15否82%胰抑制素有用？16否88% PHH3：匕核分裂像评价增殖更有效？未达共识美国与欧洲Ki67 检测相同？未达共识Ki67 在不同实验室有差异？1694%Ki67 在不同观察者有差异？1689%Ki67 应人工测量？13否76% Ki67 应眼测法？14否78% Ki67 应图像分析？1689%一个肿瘤Ki67 均一？18否100%最高Ki67 应作为一个增殖热点？18100%是否应多个活检以确定转移性疾病的ki67 ？未达共识是否应超过 4 个活检以确定转移性疾病的ki67 ？17否100% Ki67 随疾病变化而改变？18100%分级标准化是必须的？18100%根治术后G1和G2应治疗不同？16否94%转移性疾病G1和G2应治疗不同未达共识G3是非异质性肿瘤？16否94%是否应将ki67>20%作为定义G3标准？未达共识Ki67 用于残余肿瘤评估增殖活性重要？未达共识Ki67 能预测微小转移？16否88% KI67 能预测人群肿瘤复发，但不适用于个体？1481%循环生物标志物应用于低增殖活性的肿瘤？1687%循环生物标志物与高增值活性肿瘤相关？16否94% CTC目前CTC对于检测所有NET可靠么？17否95% CTC诊断所有NET是否灵敏和特异？16否88% CTC能否用于检测不同类型NET17否95% CTC诊断某种特定NET是否灵敏和特异？17否100% CTC与肿瘤负荷相关？未达共识CTC与小肠肿瘤负荷相关？16否88% CTC与胰腺肿瘤负荷相关？16否94％CTC与肿瘤分级相关？13否76% CTC可反应预后？未达共识CTC可作为预后生物标志物？15否82%新的生物标志物新的生物标志物能否用于临床？1376%新的单组分分析方法应用于NET？1795%单组分分析不如多组分分析有效？1689%基因组学技术应用于选择新的生物标志物？18100%特定突变对于NET生物标志物足够有用？16否93%甲基化模式对于定义NET有用？17否100%循环DNA应评估？1375%miRNA乍为循环生物标志物有用？1375%是否应用代谢方法筛选循环生物标志物？1795%1、临床应用共识理想的生物标志物应敏感度至少80%，特异度超过90%，阳性及阴性的预测值至少为80%。