16
lambda_z 相当于一级消除速率常数Kel HL_Lambda 相当于半衰期 AUClast 相当于AUC0-t
AUCINF 相当于AUC0-
Kinetica 软件
Kinetica为Thermo Electron公司产品。
可方便的进行多种常规药动学模型拟合、PK-PD分析、非房室模型分 析、尿药动力学数据处理、双交叉试验设计、结合动力学、吸收动力 学估算等等。 运行界面简洁，操作方便，每种模型下均有丰富的可选项进行参数设 定，同时支持批量计算。
DAS 软件
DAS的开发是在新药开发的通用统计软件NDST的基础上发展起来的 ，基于Microsoft Windows运行的专业统计软件包。 DAS沿袭了NDST的三项基本设计思想，即(1)针对新药申报资料的特 点 ；(2)不懂计算机的也能使用 ；(3)不精通医药统计的也能使用。
在开发过程中紧扣“以人为本”原则，独创的“仿例输入”和“一键 完成”的功能大大方便用户的使用，确保DAS易用性。
缺点 模型不够多，对双峰等特殊的药代曲线处理尚不理想。不 能进行PK-PD计算。
DAS 软件操作
从桌面双击DAS图标，进入操作界面。
点击“药代动力学”菜单，下拉选择“智能化分析”，进入“智能分 析数据录入”界面。
填写表中相关数据，点击“运行”，便得出各项药代参数。
药物消除动力学

程序通用性强 运行快速稳定
DAS采用的计算方法是当前国内外普遍应用的规范方法。大部分运算模块提供编程的参考文献。DAS采用流行的VB6( Visual Basic 6.0)语言编制，全部采用模块化结构，模块调用采用多级菜单方式。计算迅速，性能可靠。全面兼容 Microsoft Excel数据和操作。数据输入采用填表式录入，对录入的数据可方便地进行修改、插入、删除、增加、存 盘、调用、检索、排序等操作。
药代动力学按线性关系的不同分为线性、非线性药代动力 学两大类
－dC/dt＝k（零 级动力学）
－dC/dt＝ Vm· C/(Km+C) （米氏动力学）
线性动力学
非线性动力学
血药浓度与剂量成正比
AUC与剂量成正比
动力学参数与剂量有关
存在饱和现象
t1
剂量（浓度）依赖性动力学
1
线性、非线性药动学的特点及判别
一、线性药物动力学的特点
血药浓度随时间呈指数性衰减
一、线性药物动力学的特点
单位时间内转运的药量随时间而降低，但单位时间内转运的百分比 不变，为恒比消除。 T1/2与剂量及浓度无关。
AUC与剂量成正比。 单次给药后经5个半衰期可认为几乎全部药物（97%）从体内消除 。这种规律不因给药剂量、给药途径及药物消除途径而改变。 按相同剂量多次连续给药经5个半衰期达到稳态血药浓度Css。在 稳态期内，进入体内药量等于消除量，给药期间血药浓度波动相等 ，平均血药浓度恒定。到达稳态的时间取决于半衰期，与给药剂量 、给药间隔及给药途径无关
线性、非线性药动学定义
线性动力学：通过简单扩散消除或吸收的药物的动力学行为属于一 级动力学，即线性动力学范畴 非线性动力学：通过主动转运的药物的动力学行为，因其消除有限 速因素, 当浓度很高时只能限速消除，不能按浓度比例消除，属于非 线性动力学。 非线性药动学又称 容量限定性动力学 饱和动力学
DAS 软件主要功能
统计功能强大 模块覆盖面广
DAS涉及的统计功能包括药学计算、定量药理、临床药理、多因素分析、群体分析、生物统计、回归与相关等7大模块 ，DAS系统涉及统计子模块量超过150个。

编程依据充分 文献来源权威
DAS的编程依据来源于权威的医药统计学专著或数理统计学专著，如《中国医学百科全书 医学统计学》、郭祖超主编 《医用数理统计方法》(第三版) 1988年10月、孙瑞元《定量药理学》等。DAS全部程序代码及运算结果由国内医药统 计学专家孙瑞元教授负责审核，确保运算结果的可靠性和权威性。
二、估算药代动力学参数中的若干问题
如何选择模型 权重系数
选择模型
简单、直观的方法-----半对数图法：根据实测的血药浓度的对数值对 时间作图（称为对数浓度一时间散点图），作粗略的直观的分析。 计算机拟合：残差平方和（Re）、拟合度r2、AIC值。
AIC法 AIC值： AIC=NlnRe + 2P
（N为实验数据的个数，P是所选模型参数的个数，Re为加权残差平方和）， P=2n ， （其中n为模型隔室数，Wi为权重系数），
Wi=1， Wi=1/Ci， Wi=1/Ci2
赤池提出按AIC值最小的准则来挑选模型。 AIC值兼顾了实验数据个数、模型房室个数和Re等因素，增加了拟合 函数的实用价值。从实用角度看，房室模型的房室个数不易超过3个 。
非线性药代动力学主要见于
与药物生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 代谢产物抑制及酶诱导等其他特殊过程。
其中以第1种和第2种过程最为重要。此两类过程符合米氏动力学 ，故称为米型非线性动力学。
当f是参数的线性函数时，上述方程为参数的线性代数方程 组，这种情况称为线性最小二乘法; 当f是参数的非线性函数时，上述正规方程则为参数的非线 性方程组，这种情况称为非线性最小二乘法。
由于测定有关的动力学参数时所采用的线性药代 动力学的模型方程是多指数项之和的函数形式， 并且是所含动力学参数的非线性函数，这种曲线 拟合方法称为非线性最小二乘法。
等效性检验，包括平均等效性、群体等效性、个体等效性(ABE、PBE、IBE)。
PK-PD数据分析，支持PK、PD分步分析和PK-PD统一嵌合的大模型分析，但是尚不支 持群体的PK-PD分析。 提供了“工具箱”(toolbox)功能及帮助功能：非参数重叠法( nonparametric superposition)，用来预测多剂量用药后达到稳态的血药浓度；半房室模型法 (semicompartmental modeling)，用来估算给定时间和血浆浓度的效应地点浓度。 数据输入输出支持格式众多，包括ASCII、Excel、SAS®、Transport、Oracle、 Watson、ODBC-Treiber等，有非常良好的兼容性；输出的图表能形象化地显示数据 ，可进行编辑修改。 提供一定的数据描述统计功能。
权重系数
在实验观察值中，高、低血药浓度值相差较大时，目标函数Re值的大 小往往过分取决于高浓度的观察值，而忽视了低浓度值的观测作用。 例如，同样是 的差值，对于100 ng/mL相对误差很小，对 于1 ng/mL相对误差就很大，所以不能把高低浓度的差值等同看待。 这时候需要采用权重系数的方法，即在加权的情况下，求加权残差平 方和 的最小值。其中Wi称为权重系数。 权重系数最常采用的是：Wi=1/C2 加权残差平方和为： 不同的权重系数的Re值和AIC值没有可比性。
WinNonlin 软件
WinNonlin为美国Pharsight公司产品，是目前国外应用最广泛的软件
界面友好，功能强大，与其他软、硬件有很好的兼容性。
WinNonlin 有标准版、专业版、企业版等三个版本。标准版中包含了 药动学与药效学分析的各种工具，专业版和企业版较标准版增加了几 个模块，主要用于商业用途。
估算药代动力学参数步骤
算出九种情况的药代一级参数(房室数(1,2,3室)及权重 (W=1,W=1/c,W=1/cc)); 用AIC值判据进行比较
三、目前常用计算机药动学数据拟合程序
国外比较著名的软件有WinNonlin、Kinetica。
国内比较著名的软件有3p87(3p97)、PKBP—N1、BAPP、DAS等。
这种方法在数学上称曲线拟合。
一、最小二乘法的一般原理
根据实验获得的数据（ti，Ci）建立因变量和自变量之间有效的函数 关系y=f（x），即通过房室模型推导出药时曲线公式； 使y=f（x）在某种准则下与所有数据点最为接近； 最小二乘法准则：使所有离散点到曲线的距离的平方和最小。 残差平方和 加权残差平方
三分钟学会房室模型拟合
BAPP软件
BAPP软件是由中国药科大学药代中心编写的生物利用度数据处理通 用软件(BioAvailability Program Package)，专门用于生物利用度研 究和生物等效性评价数据处理。 最大的特点是在EXCEL的基础上进行二次开发，不但具有EXCEL强 大、方便的常用数据处理能力，而且具有强大的专业数据分析能力。
缺点: 对于一些较异常的数据会出现结果错误或得不出结果，功能比 较简单。
BAPP软件主要功能
其中全程自动处理 功能提供了全球首 创的“傻瓜”操作 模式，所有表格、 图表、药动学数据 处理、等效性检验 结果自动转移到 WORD中，并且自 动排版，可以直接 用到用户的实验报 告中，支持数据缺 失，支持低于检测 限的数据，支持剂 量不一致。
药代动力学
第五讲 药物消除动力学及常用药代动力学软件
讲述线性、非线性药物动力学的理论，介绍DAS及WinNonlin软件的
应用。
– 线性、非线性药物动力学 – 药动学数据的曲线拟合以及常用软件
( qinyn11@ 55514600-342)
药动学数据的曲线拟合以及常用软件
药动学最基本的一项任务就是用数学的方法描述药物在体 内的ADME过程，这促使药动学统计软件的诞生，利用这些 软件，能快速分析复杂的体内药浓数据，获得一系列药动 学参数。
测定有关的动力学参数常用的方法：
用药后不同时间采血样（或尿）； 测定血药浓度值或尿中药量（这些数值称为实测值或观察值，用Ci表 示），得药物浓度经时曲线数据； 选定一种模型，拟合方程，计算理论估算值(用iC)表示)； 按一定的判别标准，确定模型。比如观察值和理论估算值之差的平方 和（即残差平方和）或加权残差平方和(均用Re表示)最小原则，确定 模型； 采用适当的算法，求出有关的动力学参数。