验证文件类别：验证方案文件编号： 00部门：生产部页码：第1页，共8页a精制生产用反应罐、压滤锅清洗验证方案起草人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日目录1. 验证方案的组织与实施-------------------------------------------------------------32. 验证概述-------------------------------------------------------------------------33. 验证目的-------------------------------------------------------------------------34. 验证范围-------------------------------------------------------------------------35. 验证类型-------------------------------------------------------------------------36. 清洗验证程序---------------------------------------------------------------------37. 化学残留可接受限度设立依据-------------------------------------------------------48. 检测方法及样品检测---------------------------------------------------------------49. 验证结论-------------------------------------------------------------------------810. 验证监控-------------------------------------------------------------------------811. 再验证周期-----------------------------------------------------------------------8 12．QA审查意见----------------------------------------------------------------------8 13. 附件-----------------------------------------------------------------------------81.验证方案的组织与实施1.1人员培训和生产准备：日1.2生产验证： 0 日1.3验证方案起草、审核、批准：日1.5参考文件：《药品生产验证指南(2003)》2.验证概述本方案是对a原料药合成生产中直接接触物料的设备清洗方法的验证。
确认a精制生产用反应罐、压滤锅清洗处于可控制状态。
本验证是与a工艺验证同时进行，首先是进行验证方法（擦拭法）的确认，然后进行设备清洗的验证。
由于该车间生产设备为非专用设备，故需要进行清洁验证。
通过本验证确认设备清洗方法的科学性、一致性和可控制性，确认设备清洗操作所需的资料和文件符合GMP要求。
3.验证目的验证该设备清洗方法的可行性，验证该设备按照清洗方法清洗后能够达到GMP的要求，能有效控制物料残留，避免产生产品交叉污染；确认清洗操作所需的资料和文件符合GMP管理的要求；确认a生产设备的全部清洗操作处于可控制状态，确认a生产设备的清洗操作具有科学性、一致性和可靠性，能够符合正常生产的清洁需求。
4.验证范围本验证方案适用于a精制生产用反应罐、压滤锅。
（设备编号： F-05-02、F-05-10；材质：碳钢内衬搪瓷；规格型号：500L）（设备编号：L-05-01；材质：不锈钢；规格型号：40L）。
非专用设备，同一品种连续生产一个月，停止生产或更换品种时必须清洗，清洗标准操作规程必须经过连续三次验证，方可实行。
5.验证类型：同步验证。
6.清洗验证程序：6.2清洗步骤、取样及检验方法:（压滤锅滤袋为专用，清洗后无需检验。
）6.2.1拆卸压滤锅，用布沾纯化水擦拭各表面至表面无明显固体附着物；用纯化水冲洗反应罐至无明显固体附着物；用纯化水清洗滤袋至表面无明显固体附着物。
目视检查: (1)表面无明显固体附着物。
(2)重点检查边角、难清洁处。
必要时手灯照射不易观察之处；滤袋重点检查接缝处。
6.2.2用布沾纯化水擦拭罐口、罐盖及罐体。
向反应罐F-05-02中加入100Kg 纯化水，搅拌加热至回流10～15分钟，趁热经压滤锅压入反应罐F-05-10，搅拌加热至90～95℃，搅拌10～15分钟，降温至60～70℃放出。
6.2.3拆卸罐底阀，用纯化水清洗干净，装上罐底阀。
6.2.4烘干反应罐及压滤锅。
目视检查:(1)表面光洁无异物。
(2)重点检查边角、难清洁处。
必要时用手灯照射不易观察之处。
6.2.5报检，用棉签擦拭取样，注明样液批号，设备编号，主要残留物。
液相色谱法，测得样品溶液的峰面积除以回收率的数值不得大于标准对照溶液的峰面积判为合格，不合格则重复6.2.3～6.2.6步骤。
6.2.6烘干反应罐，晾干压滤锅及滤袋，关闭各进出口，备用。
6.2.7擦拭取样方法：取脱脂棉棒用纯化水湿润后，利用专用取样工具在设备内表面擦拭，每个棉球擦拭100cm 2，对设备最难清洗部位必须擦拭取样。
棉球按附图“擦拭取样示意图”平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉球擦拭应与前次擦拭方向垂直。
擦拭取样示意图示意图所体现的两个擦拭图样为同一个擦拭面。
7.化学残留可接受限度设立依据：7.1反应罐内应无肉眼可见残留痕迹，样品残留应小于10ppm ，即残留浓度限量为10mg/Kg 。
这是2003年版《药品生产验证指南》允许的限度指标，也为发达国家企业所采用，其要求是规定由上一批产品残留在设备中的有效成分全部混淆到下一批产品中所致的浓度不得高于10mg/Kg 。
这一限度安全性是足够的。
故将残留物浓度限度定为10mg/Kg 。
7.2为确保残留量限度的可靠和有效，应除以安全因子F ，在该生产过程中，a 同一组分的使用设备为7个，因此将安全因子F 定为10（＞7）。
7.3允许残留量：选择最低产量2Kg ，清洗后允许的残留量为：产量×残留限度÷安全因子=2Kg ×10mg/Kg ÷10=2.0（mg ）8.检测方法及样品检测：8.1残留活性组分：反应罐、压滤锅清洗验证的产品a 。
（A ）反应罐的总内表面积以47300cm 2计，在47300cm2上允许残留2.0mg ，则在100cm 2上允许残留量为2.0mg/47300cm 2×100cm 2×1000=4.23ug 。
压滤锅的总内表面积以7200cm 2计，在7200cm 2上允许残留2.0mg ，则在100cm 2上允许残留量为2.0mg/7200cm 2×100cm 2×1000=27.8ug 。
8.2清洗方法验证（回收率≥80%视为该擦拭方法可行）根据a精品用反应罐清洗验证方案（YZ/SB/QX/XFSN/00500）及a精品用双锥真空干燥器清洗验证方案（YZ/SB/QX/XFSN/009000），精品的残留量分别为4.23ug、27.8ug、6.54 ug。
选择最小量4.23 ug作为验证量。
8.2.1对照溶液的配制：精密称取a精品20mg于50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，吸取1ml 于100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。
吸取1ml于10ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。
8.2.2试样溶液的制备：准备一块500×500mm平整光洁的玻璃板，玻璃板上用钢锥划出400×400mm的区域，每隔100 mm划线形成16块100×100mm的方块（每1方块为100cm2），在400×400mm的区域玻璃板上均匀地喷雾浓度为6ug/ml[精密称取a精品15mg置25 ml量瓶中, 加流动相溶解，并稀释至刻度，摇匀，吸取1ml至100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度。
]的a精品溶液10ml，用电吹风温和地吹干，按擦拭法用湿润棉棒擦拭玻璃板，每擦一个方块（100cm2）换一个棉棒，共擦10个方块，将擦拭后的棉棒分别放入试管中，分别加入流动相10ml洗脱，加塞，轻摇试管，并放置10分钟，使a精品溶出，作为试样溶液。
8.2.3测试：液相色谱法色谱柱：C18 4.6×150mm 5um流动相：甲醇－四氢呋喃－0.05M醋酸铵= 25：15：60 检测波长：266nm流量：1.0ml/min进样体积：20μl进标准溶液1针，记录峰面积，进10份样品溶液各1针，记录峰面积。
计算回收率。
注：回收率=A样品/A标准×100%8.3反应罐、压滤锅残留组分测试：精制生产结束后，按照反应罐、压滤锅清洗验证方案6.2步进行操作，反应罐——按擦拭法用湿润棉棒分别擦拭反应罐内壁距罐口下5cm处、距罐垫下5cm处、距罐底出料口5cm处共三个取样点，每个擦拭棉棒擦100cm2一块，擦拭后的棉球分别放入试管中，加流动相10ml洗脱，加塞，轻摇试管，并放置10分钟，使a溶出。
液相色谱法，测得样品溶液的峰面积除以回收率的数值不得大于标准对照溶液的峰面积；压滤锅——按擦拭法用水湿润棉棒分别擦拭压滤锅内壁距进料口旁5cm 处、距滤锅垫下5cm处、距滤锅底上5cm处共三个取样点，每个擦拭棉棒擦100cm2一块，擦拭后的棉球分别放入试管中，加流动相10ml洗脱，加塞，轻摇试管，并放置10分钟，使a溶出。
液相色谱法，测得样品溶液的峰面积除以回收率的数值不得大于标准对照溶液的峰面积。
8.4擦拭取样点示意图：8.4.1反应罐：8.4.2压滤锅：8.5标准对照溶液的配制：精密称取a精品20mg于50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，吸取1ml 于100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。
吸取1ml于10ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。
8.6试样溶液要求在取样后1小时内检测。
8.7检验结果8.7.2压滤锅：9. 验证结论：确认人/日期： / 年月日10. 验证监控：10.1 若方法可行，可靠，完成3批清洗验证后，更换产品品种及同一产品连续生产一年清洗后报QC取样检验。
其余则不需要送QC检验，只需按照清洗操作规程操作并填写记录即可。
10.2 若方法不可行，则根据验证过程中出现的问题进行分析总结，找出失败的原因，改进清洗方法，制定验证方案，重新进行验证。