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临床药代动力学研究的要点
研究内容－做什么 特殊情况的考虑 注册分类五：缓控释制剂 单次给药的药代动力学研究
多次给药的药代动力学研究
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临床药代动力学研究的要点
研究内容－做什么 特殊情况的考虑 进口药： 按注册分类1 按注册分类3
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临床药代动力学研究的要点－怎么做
试验目的－为什么做
试验目的应明确
试验目的与产品立题依据的关系
试验目的对试验设计的指导 常见问题：为了试验而试验
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实例分析
某贴片的药代动力学研究
– 试验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部 – 试验2：增加一个成份的剂量25％，但血药浓度未见增加，可疑 因素：贴片部位的差别（贴腹部） – 试验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部， 结果：腹部有所差别 – 试验4：评价规格与释放量的关系。
临床药代动力学研究要点 及实例分析
主讲人：高晨燕
讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛
药品审评中心 2004.9
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• 临床药代动力学研究的定义 • 临床药代动力学研究的目的、意义 • 临床药代动力学研究的要点 • 实例分析
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临床药代动力学研究的定义
• 药物研究的分枝学科 • 人体对药物的作用 • 研究药物的吸收、分布、代谢和 排泄的规律
htn
htn htn htn htn htn htn htn
50-100
50-100 50,100 50,100 50,100 50 25-100 50 50-100
双盲, L+安慰剂, +H6.25-25 htn
双盲, lisin/20, H/25
双盲, 安慰剂, 依那普利/10
htn
htn
50
50-150
特
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点
5
• 不同剂型对药物吸收的影响
• 不同人种（或人群）对药物代谢的影响
• 不同人群对药物排泄的影响
指导药物开发 指导后期临床试验 指导临床合理用药
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临床药代动力学研究的要点
• • • • • 试验目的 方法学的建立与确证 研究内容 特殊人群 特殊考虑
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• 受试者选择
– 健康状况
• 健康受试者 • 患者 • 特殊人群
– 性别 – 年龄、体重
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临床药代动力学研究的要点
试验设计－2
样本量：8－12
是否足够？
受试者管理 饮、食、生物样本的采集
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临床药代动力学研究的要点
试验设计－3
• 受试药物
– 药物剂型 – 药物质量 – 药物保管
s sx5 s s 7天 s sx2 s 8天 1周 s s sx2 sx2 sx3 sx3 sx2 12天 sx2 15天 s s sx4 6周 4周 16周 6周 sx2 s 12周 sx4 s s sx4 sx4 s
开放,口服和静注 双盲, 安慰剂, ascd nv 双盲, 安慰剂, ascd nv 双盲, 安慰剂, ascd nv 双盲, 安慰剂 开放, x2 开放, x2 开放, 非安慰剂, L-158,641 开放, 安慰剂 开放, 无对照 双盲, 安慰剂, ascd htn 开放, x3 开放, x2, +H6.25 开放, x2, +H12.5 开放, x3 开放, x3 开放, x 西米替丁 双盲, 安慰剂, +华法林 sbl, L+pl vs +phenob 双盲, 安慰剂, +地高辛 开放, L, H, L+H12.5 双盲, 安慰剂, 静注 双盲, 安慰剂, x4 双盲, 安慰剂, 依那普利 sbl, longitudinal sbl, longitudinal 双盲, x 摄入钠, En htn 双盲, 安慰剂, x2 双盲, 安慰剂, ascd chf 双盲, 安慰剂 双盲, 安慰剂, x4 开放, 安慰剂 双盲, 安慰剂, x Dup532 开放, 安慰剂 双盲, 安慰剂, x 依那普利 双盲, 安慰剂, x 依那普利
– 试验5：药物相互作用（四环素）
– 试验6：不同温度、适度对吸收的影响。 – 试验7：连续用药的药代动力学研究
– 试验8：多次给药的药代动力学研究（给3停7，3次）
– 试验9：生物等效性试验（不同规格间的比较）
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实例分析
XXXX双层缓释片：产品立题依据
试验目的：评价本品与某有限公司生产的XXXX 普通片是否具有生物等效性。 问题：缓释片与普通片可否生物等效？
nv
nv htn nv pts nv htn nv nv nv nv nv nv nv nv nv htn htn nv htn htn htn nv chf nv nv nv nv nv nv
50 1- 40 (代谢) 10-300 100 50 100 50 5- 40 50,100 5-120 100 50 50 50 100 100 100 100 50 50 (代谢) 100 25,100 50 50,100 50 100 5-150 2.5- 50 5-100 2.5- 40 100 40-120 20,100 20,100
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实例分析 • 克拉霉素的药代动力学研究：
血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌
问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉素
同样具有抗菌活性－－特异性问题 后果：直接：原型药与代谢物无法区分 深层次：对产品的影响
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临床药代动力学研究的要点
试验设计－1
分布
代谢
特殊人群药代动力学研究
不同个体、种族药代动力学研究 药代动力学与药效动力学相关性研究
排泄
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临床药代动力学研究的要点
研究内容－做什么 以创新药为例 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究
食物对口服药物制剂药代动力学的影响
代谢产物的药代动力学研究 药物－药物相互作用的药代动力学研究
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临床药代动力学研究的要点
试验设计－6
• 药代动力学参数估计
– Ka
– – – –
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Tmax Cmax AUC Vd
– – – –
Kel T1/2 MRT Cl
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临床药代动力学研究的要点
试验设计－7
• 多次给药的药代动力学研究
– 采样点 – 参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、
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定义
What the drug does to the body? PD
药物
PK
人体
What the body does to the drug?
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定义
Absorption （吸收）
体 内 过 程
Distribution （分布）
Metabolism （代谢） Elimination （排泄）
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074 生物利用度，最终生物成批处理 013 静注药动学 017 静注药动学/药效学 L-158,641 003 药动学 007 药动学，药效学 063 药动学，老年人 015 药动学，食物，药效学 067 药动学，肝功能不全 002 药动学，代谢 012 药动学，肾功能不全 004 药动学，耐受性 060 代谢物资料，口服和静注 077 生物等效性，DMPC/Merck, L+H 078 生物等效性， DMPC/Merck, L+H 075 生物等效性， DMPC/Merck, 胶囊/片剂 022 生物等效性， 片剂/胶囊, L-158,641 024 药物相互作用 070 药物相互作用 072 药物相互作用 079 药物相互作用 073 药物相互作用，药动学 069 药效学/药动学 E-3174(L-158,641) 034 药效学自主/肾脏 043 药效学，肾素－血管紧张素－醛固酮系统 018 药效学，前列腺素，女性 014 药效学，蛋白尿，非糖尿病 057 药效学，肾功能 vs enal 023 药效学，肾功能，钠摄入 016 血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰 047 血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰 019 血液动力学， 剂量-resp，低钠 001 升压素 resp，血管紧张素-I 003 /D 升压素 resp，血管紧张素-II 006 升压素/剂量 resp，血管紧张素-II 033升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-II 035升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-II
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临床药代动力学研究的要点
研究内容－做什么
特殊情况的考虑 注册分类三：
单次给药的药代动力学研究
多次给药的药代动力学研究
具体问题具体分析
有无种族差异 治疗窗 治疗剂量 半衰期的长短 在体内的蓄积情况
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临床用药次数
药代动力学特征
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临床药代动力学研究的要点
研究内容－做什么 特殊情况的考虑 注册分类四：改盐前后的药代动力学比较 生物等效性研究：等效 不等效：
Cl、Cav、AUCss、DF
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临床药代动力学研究的要点
试验设计－8
• 食物对口服药物制剂药代动力学的影响
– 进食时间 – 服药时间