KIT 功能获得性突变导致GIST的发生，黑素细胞功能失调和皮肤肥大细胞增生
March 11, 2014
伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合
口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断
激酶区
P ATP PPP
伊马替尼
表达
March 11, 2014
肿瘤与酪氨酸激酶
March 11, 2014
概述
肿瘤是一种常见且多发病，而恶性肿瘤目前正极 大的危胁着人类的健康，当今生命科学中抗肿瘤研究 成为极富挑战性且意义重大的领域。 研发的焦点正在从传统细胞毒性药物转移到针对 肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物。 传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生 耐药性等特点，而靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细 胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性、 特异性强的治疗效果。
酪氨酸激酶受体
EGFR（ErbB1） HER-2/neu(ErbB2)
恶性肿瘤或骨髓增生紊乱
非小细胞肺癌，头颈部肿瘤， 结肠癌，胰腺癌 乳腺癌，卵巢癌，头颈部肿瘤
PDGFR
FGFR3 c-KIT FLT-3 RET c-MET
高嗜酸性粒细胞综合征，肥大 细胞症，胃肠道间质瘤
膀胱癌，多发性骨髓瘤 胃肠道间质瘤，系统性肥大细 胞增生 急性髓系白血病 2 型多发性内分泌腺瘤，家族 性髓样甲状腺瘤 肝细胞肿瘤，黑色素瘤，胶质 母细胞瘤，上皮性恶性肿瘤
癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良
反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
March 11, 2014
伊马替尼(Imatinib)
结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，是首个小分子酪氨酸激
酶抑制剂。
机理：1)抑制Bcr-Abl治疗慢性髓细胞白血病(CML)； 2)抑 制KIT治疗胃肠道间质瘤(GIST)，使KIT激酶失活，抑制细 胞生长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡； 3)抑制血小板衍生 生长因子受体(PDGFRA)，GIST有PDGFRA突变者有效。
March 11, 2014
胞外 ATP ADP P P P
胞内
P
March 11, 2014
EGFR——曲妥珠单抗
靶向原癌基因人表皮生长因子受体-2（Her-2）的重组人源 化单克隆抗体，由Genentech公司开发。 1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。本 品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。 用于胃肠癌、NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于Ⅱ期临 床研究中。 不良反应：
患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一
个棘手的问题。
March 11, 2014
舒尼替尼
舒尼替尼（ Sunitinib ）的问世一定程度解决了这一难题。
舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂, 可以通过抑
制KIT、PDGFR、VEGFR、集落刺激因子1受体等信号转 导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。
突变是GIST 发生的关键因素。
Imatinib是第一个成功治疗GIST有效靶向药物。 舒尼替尼已成为格列卫耐药后的一线药物。 待深入研究问题尚多，期待国内多中心协作试验。Biblioteka March 11, 2014
谢 谢！
GLI-PM1651/01-11-2007
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疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效, 结果 显示, 接受舒尼替尼治疗的GIST患者的肿瘤缓解、肿瘤控 制率和中位疾病进展时间均优于对照组, 显示舒尼替尼可作 为对伊马替尼耐药的GIST 患者的二线治疗用药。
March 11, 2014
小
结
C-kit原癌基因和血小板起源生长因子受体(PDGFRA)基因
生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治
疗血药浓度。
March 11, 2014
KIT 受体酪氨酸激酶的正常生理功能
KIT对以下过程具有重要作用1 造血 皮肤色素 生育 肠运动(节律形成细胞) KIT的激活对以下功能非常重要，包括1

增殖
分化
凋亡/存活 粘附/趋化
March 11, 2014
March 11, 2014
蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase）
蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到 下游蛋白的酪氨酸(Tyr)残基上，使其发生磷酸化。 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞 的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。
2006年2月FDA批准本品用于治疗进展期RCC和胃肠道间
质肿瘤(GIST ）本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供 应，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见 毒副作用。
March 11, 2014
舒尼替尼作用机制
March 11, 2014
舒尼替尼的临床研究
在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治
伊马替尼面临问题 伊马替尼现状
尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性， 但仍 可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶
心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。 有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1
年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因 伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿 扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。 瘤的典范。
超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们
的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。 与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗 抗药性密切相关。
March 11, 2014
受体型酪氨酸激酶（tyrosine kinase）
超过20个不同家 族的受体型 酪氨酸激 酶被作为靶标进行抗 肿瘤药物筛选，包括 表皮生长 因 子受体 (EGFR)、血管内皮细 胞生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍 生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细 胞生长因子受体 (FGFR)、胰岛素受体 (InsR)等。
March 11, 2014
吉非替尼(gefitinib）
选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌
(NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺 喹哪唑啉化合物， 为小分子靶向抗肿瘤药物。
用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱