抗生素 (Antibiotics)
定义
抗生素是某些微生物的代谢产物或 合成的类似物，在小剂量的情况下能抑 制微生物的生长和存活，而对宿主不会 产生严重的毒性。
应用
• 在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌 的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。
• 除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有 抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；
O
2S,5R,6R
NH
S
H
O
H
N
H O
OH
青霉素的不稳定性
碱性 酸性
酶
HH H
N
S
O O
N COOH
给药方式的选择
• 用钠盐和钾盐的粉针 • 注射前用注射用水现配现用 • 口服无效
在某些酶(例如β-内酰胺酶)的作 用下：
O
• 出现耐药性
NH S
H
O
H
N
OH
OH
Enzyme
β-内酰胺抗生素的过敏反应
OH
侧链具有吸电子取代基
2、耐酶的半合成青霉素
人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
耐酶半合成青霉素的设计原理
• 人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空 间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结 合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧 基间的单键旋转，从而降低了Penicillin分 子与酶活性中心作用的适应性。
• β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些 病人中易引起过敏反应，严重时会导致 死亡。
过敏原
• β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内 源性，外源性过敏原主要来自β-内酰胺 抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋 白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自 于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环 开环自身聚合，生成的高分子聚合物。
氧青霉烷(Oxypenam)
O
6 54
7
N1
3 2
O
Oxypenam
单环的β-内酰胺(Monobactam)
3
2
4 N1
O
Monobactam
（一） 青霉素及半合成青霉素
青霉素(Benzylpenicillin)
HH H
N
S
O O
N COOH
青霉素的理化性质
• 不溶于水，溶于醋酸丁酯 • 其钠盐和钾盐溶于水
临床用途：
• 是治疗革兰氏阳性菌感染的首选药物， 对大多数球菌有效（肺炎球菌、葡萄球 菌和链球菌）
• 副作用小
存在问题
• 1.过敏反应； • 2.不耐酸，不可口服； • 3.只对G+菌有效，抗菌谱窄； • 4.不耐酶，耐药性；
半合成青霉素衍生物
• 耐酸的半合成青霉素 • 耐酶的半合成青霉素 • 广谱的半合成青霉素
• β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张
力比较大，使其化学性质不稳定易发生
开环导致失活。
3
2
4 N1
O
β-内酰胺抗生素的分类
• 1）青霉素类(Penicillins) • 2）头孢菌素类(Cephalosporins） • 3）碳青霉烯(Carbapenem) • 4）青霉烯(Penem) • 5）氧青霉烷(Oxypenam) • 6）单环的β-内酰胺(Monobactam)
• 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长 作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应 用于农业、畜牧和食品工业方面。
抗生素杀菌的作用机制
1、抑制细菌细胞的合成。会导致细菌细胞破裂 死亡。例如：青霉素，头孢菌素类，哺乳动物 的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。
2、与细胞膜相互作用。一些抗生素与细菌细胞 膜相互作用而影响膜的渗透性，对细菌有致命 的作用。例多粘菌素，短杆菌素。
抗生素之父-弗莱明
• 1928，实验室 • 1945，获诺贝尔奖
青霉素(Benzylpenicillin)
HH H
N
S
O O
N COOH
β-内酰胺抗生素的结构特征
• β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个 原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。
3
2
4 N1
O
β-内酰胺抗生素的特征
• β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性 的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰 胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细 菌的生长。
3.广谱青霉素 青霉素N (Penicillin N)
O
HO NH2
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
阿莫西林(Amoxicillin)
OH
NH 2 H
3、干拢蛋白的合成。使细胞存活所必需的酶不 能被合成。例 利福霉素 ，氨基糖甙类，四环 素类和氯霉素。
4、抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻 止了细胞分裂和所需酶的合成。
抗生素的结构分类
• β-内酰胺抗生素 • 四环素类抗生素 • 氨基糖甙类抗生素 • 大环内酯类抗生素 • 其它
β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
青霉素类(Penicillins)
RCONH
O
H
S
6 54
7
N1
3 2
COOH
头孢菌素类(Cephalosporins)
RCONH
O
H
S
7
654
8 N1 2 3
COOH
碳青霉烯(Carbapenem)
6
5
4 3
7 N1 2
O
Carbapenem
青霉烯(Penem)
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
Penem
HH H
N
S
O O
N COOH
Penicillins类化合物的化学性质
• Penicillins类化合物的母核是由β-内 酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而 成，二个环的张力都比较大，另外 Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中 羰基和氮原子的孤对电子不能共轭， 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻， 使β-内酰胺环破裂。
1、耐酸的半合成青霉素
• 青霉素V:耐酸，可以口服，吸收率为60%
O
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
典型药物RNH来自SOH
H
N
H O
Phenethillin R = C6H5OCH(CH3)-
Propicillin R = C6H5OCH(C2H5)-
O
Azidocillin R = C6H5OCH(N3)-
甲氧西林Meticillin
OCH 3
OCH 3 O
NH
S
H
O
H
N
H O
OH
苯唑西林(Oxacillin)
N O
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
苯唑西林的研究
• Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。 以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在 C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中 苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因 此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的 发现，认为是耐酶青霉素的一大进展， 这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗 菌作用也比较强。