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第二阶段：清洁程序的确定阶段
通常会在研发的中试批或者工艺确认批进行。 清洁确认时可以将设备反复清洁至清洁。
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清洁规程的要求
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手工清洗

由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能 以上两种方式相结合的清洗过程

那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使 用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物 限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解， 而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被 验证的。”
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换言之

企业应根据其生产设备和产品的实际情况， 制定科学合理的，能实现并能通过适当的方 法检验的限度标准。 从保证用药安全出发，由企业自确定合格标 准
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确认和验证附录对清洁验证的要求
第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位 置的理由以及可接受标准。 第四十七条 应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样， 或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结 果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取 样。企业应当评估取样的方法有效性。 第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每 批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应 当根据本附录的相关要求进行。 第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品 应当采用专用设备生产。

检测方法的灵敏度（10 ppm）
药品的生物活性（1/1000）
检查的方便性及可行性。
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在实施清洁验证时，还需要根据产品的不同，制定微生物限度的 标准，微生物限度的标准擦拭取样可以参照对等的洁净区的表面 微生物标准，淋洗水的标准可以对应使用的清洗水的标准。

对于注射剂使用的原料药，还需要考虑细菌内毒素的测试，标准 也为对等的清洗水的标准。

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目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度 --10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
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可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面 来确定的；
FDA的清洁工艺验证指南 欧盟的附录15 中国的验证与确认 PDA的清洁验证指南（TR29，TR70） APIC的清洁验证指南（2014）


清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺 验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工 艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶 段。
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问题： 1.清洁验证的分析方法需要验证么？ 2.清洁验证的分析方法如果用药典方法，还需要 进行分析方法验证么？
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清洁验证的常用的分析方法 •HPLC •GC •UV •TOC 仅仅是定性检测的方法，已经越来越不被一些检查员所接受。 所以，在开发清洁验证的分析方法时，应尽量选择定量的方法 来判定。 注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准，但通常不能 作为单一可接受标准使用 问题：清洁验证中，选择目测方法进行，目测需要验证么？
如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。
可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
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确认和验证附录对清洁验证的要求
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如 需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间 隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。 第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产 的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。
第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应 当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、 清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检 查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。 第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行 连续三次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果 需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进 行持续确认。
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1.概述
阐述待验证的设备、系统和清洁方法 2.验证人员
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在A组中的综合值最大，应选择为参照产品。B因为 清洁难度大，也需要验证。

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确定最难清洁部位和取样点
清洗的方法
手工清洗：机械摩擦，效果较好
一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。
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最难清洁的部位：
死角 清洁剂不易接触到的部位 压力小、流速很低的部位 容易吸附残留物的部位

自动清洗


半自动清洗

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参照设备说明书制定详细的规程，规定 每一台设备的清洁程序，以期每个操作 人员都能以可重复的方式对其清洗，并 获得相同的清洁效果。
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清洁规程的要点 1、拆卸方法 2、预洗/检查要求 3、 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的 时间）


2、最难清洁部位和最难取样部位
3、残留物允许限度
4、Holding time的研究
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确定最难清洁的物质（参照物）
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对于单一品种，清洁验证时的参照物为该 品种或其降解物。
对于共线产品，需要综合考虑其：

毒性
在清洗溶剂中的溶解度
已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力
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对不容易接近或不能日常拆卸的系统可以采 用使用淋洗水的方式来进行取样，使用淋洗 水取样时，需要注意的是，不能用淋洗水的 水质符合标准，而判定清洁验证合格，而应 该用淋洗水中的残留物的含量来判定。 检查婴儿，而不是检测洗澡水。
问题：回收率可以取平均值么？
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确认和验证附录对清洁验证的要求
第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁 方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人 工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁 规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变 因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。 第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文 献资料的评估建立。
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确认和验证附录对清洁验证的要求
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对 最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进 行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应 当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都 应当进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有 代表性的设备进行清洁验证。
在进行清洁确认时，就需要对清洁的最差点 进行研究，初步确定最难清洁点。 最差点： •理论上最难清洁位置，如：CIP时的人孔， 搅拌桨的底部；淋洗线路相对最下游的一个 或几个排水口为取样口。 •实际研究中的位置，如：核黄素测试，清洁 确认中，测试的残留最多的位置。
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确认和验证附录对清洁验证的要求
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确认和验证附录对清洁验证的要求
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对 最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进 行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应 当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都 应当进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有 代表性的设备进行清洁验证。
工艺设计阶段
a.确定清洁方法 b.开发清洁验证的分 析方法 c.开发清洁验证的取 样方法
清洁验证实施 实施清洁验证，确 认清洁程序能够满 足要求
持续工艺验证阶段
a.清洁程序的监控和趋势 分析 b.再验证和后续确认
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清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。 你不可能通过验证，让一个不合理的程序 合理化，你只可能通过验证，去证明一个 程序是合理的。
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清洁验证通常会和工艺验证同步实施，当 然，也可以在工艺验证前的工艺确认批实 施，如果工艺确认批的规模和工艺与最终 的工艺验证批完全一致的前提下。 清洁验证至少需要进行三批连续的验证， 才能算是成功的验证。

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验证方案的关键点 1、选定清洁的参照物（最难清洁的物质）
第一阶段：实验室开发阶段
在这个阶段，还需要确认的是清洁对象是什 么？（对于多组分成分的原料药）的多种化合物，哪种最难去除
是否有潜在的高污染物（毒性，致敏性等）， 如氰化物 •所选择的残留物是否可以被检测到？
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第二阶段：清洁程序的确定阶段 有时，也称为清洁确认。在该阶段，确认清 洁程序的各个主要参数。例如：清洗时的压 力，使用清洁剂的量，清洁时间等。 如果一个步骤，不能达到清洁效果，可以考 虑多个步骤的组合来达到清洁效果。 问题: 1.人工清洁程序如何开发？开发时需要做哪 些工作？