第五章新药（化学药品）质量研究的主要内容和技术要求一、新药和新药的分类新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。

（《药品注册管理办法》）新药的分类：见《新药注册管理办法〉附件2二、新药研究的主要内容：（一）临床前研究1. 药学的研究（1）原料药的制备工艺研究（2）原料药的结构确证研究（3）制剂的选择和处方工艺研究（4）质量控制方法研究（5）稳定性试验（6）包材的选择（7）质量标准的建立与修订2. 药理、毒理的研究（1）主要药效学的研究（2）安全性试验一般药理，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、刺激性试验，致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验等。

（3）非临床药物代谢动力学研究（二）临床研究Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学和人体安全性评价试验。

观察人体对于药物的耐受程度和代谢动力学，为制订给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。

初步评价治疗作用和安全性，推荐临床给药剂量。

可采用随机盲法对照实验。

Ⅲ期临床试验：治疗作用的确证阶段。

进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

Ⅳ期临床试验：新药上市后的应用研究阶段。

目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价使用的利益和风险关系，改进给药剂量。

新药（化学药品）质量研究的基本要求一、化学药品质量研究的基本要求1. 过程控制和终点控制的统一过程控制：科学可行的制备工艺（GMP, SOP）；有效的中间体的质量控制方法。

终点控制：药品质量标准2. 质量研究的科学性和规范性是药物安全性、有效性研究的基础；为制定可行的生产工艺提供依据；为制定科学、可行的质量标准提供依据。

3. 把质量研究作为药学研究的核心4. 不同注册分类的药物，由于认知程度的不同，研究工作有所侧重。

二、质量研究用样品的要求：批次：至少3批。

代表性：代表相对稳定的制备工艺和质量。

系统性：小试、中试、工业化生产。

标准品和对照品：合法来源，或质量符合要求。

三、研究内容的确定：根据药物的结构和理化特性，制备工艺，剂型特点，处方与工艺，临床应用，参考文献等。

原料药质量研究的主要内容一、性状（一）外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性。

是对药物感观的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。

（二）溶解性1. 溶剂的选择应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。

应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。

2. 表述方式用“极易溶解”、“易溶”、“溶解”等术语来表示(见《中国药典》凡例)。

3. 试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。

25±2℃，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。

（三）理化常数理化常数包括：熔点, 馏程, 凝点, 比旋度, 折光率, 黏度, 相对密度, 酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。

测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。

注意事项：应按《中国药典》附录Ⅵ规定的方法进行测定。

测定前应按规定对仪器进行校正。

测定理化常数的理论值时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数范围，应参考理论值并根据试制药物的测定值来确定。

固体药物：熔点、吸收系数。

液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。

油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。

有手性中心的药物：比旋度。

1、熔点照《中国药典》”熔点测定法”测定。

（1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。

（2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按中国药典要求进行测定。

（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。

(4) 应用DSC 予以佐证。

2、吸收系数（ 1）测定方法 配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间）各2份，或配制吸光度在0.2~0.8的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，按下式计算吸收系数。

要求：应使用对照品进行测定。

测定前应对容量仪器进行校正。

测定前应对紫外分光光度计进行校正。

应按干燥品计算。

以平均值作为吸收系数，RSD 应小于1.5%。

3、晶型（1）X 射线粉末衍射法（中国药典 附录 Ⅸ F ）。

X 射线衍射法：用一束准直的单色X 射线照射单晶或粉末晶体时，便发生衍射现象，发生衍射的条件符合布拉格方程：θλsin 2n d hkl =X射线衍射图谱的横坐标一般为2θ，纵坐标为衍射强度。

X射线粉末衍射法可以用来对晶型进行考察，也可以用来鉴别药物，测定含量。

（2）热分析法（DSC、DTA）不同的晶型，熔点可能不同，DSC图谱可能不相同。

要求：固体制剂的原料药应对晶型进行研究，确定药物的晶型。

若药物有同质异晶现象，不同晶型药物的生物利用度不同，应将晶型的检查列入质量标准。

晶型的检查可采用红外光谱法或X射线粉末衍射法。

二、鉴别鉴别试验：是使用化学的、物理化学的或生物学的方法，来辨别药物的真伪。

是对取自有标签容器中样品的确认。

要求：专属性强、重现性好、灵敏、简便。

通常采用2 种以上不同类型的方法进行研究，从不同角度验证目标化合物。

常用的方法有：1、制备衍生物测定熔点本法较繁琐、费时，但专属性强，必要时可使用。

（1）成酯的反应例：炔雌醇和苯甲酰氯反应成酯，炔雌醇苯甲酸酯的熔点为201℃。

（2）成腙的反应例：异烟肼和香草醛反应生成异烟腙，熔点为226℃。

（3）酯的水解例: 丙酸睾酮水解为睾酮和丙酸，睾酮的熔点为150～156℃。

（4）与生物碱沉淀剂的反应2．呈色反应或沉淀反应要求：反应机理明确，现象明显，专属性强，简便。

（1）一般鉴别试验：为一类药物共有的反应，收载在中国药典附录Ⅲ“一般鉴别试验”项下。

如：“丙二酰脲类”、“有机氟化物”、“托烷生物碱类”、“乳酸盐”、“枸橼酸盐”、“钠盐”、“钾盐”、“氯化物”、“硝酸盐”的鉴别反应等。

具有“一般鉴别试验”项下鉴别基团的药物，应采用一般鉴别试验方法对该基团进行鉴别。

例水杨酸盐（中国药典附录第20页）（1）取供试品的稀溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫色。

（2）取供试品，加稀盐酸，即显水杨酸的白色沉淀；分离，沉淀在醋酸铵溶液中溶解。

（2）个别药物的鉴别试验例芬布芬的鉴别取本品约0.1g，加硫酸2ml，溶液显橙红色，加水稀释后，颜色即消失，并生成白色沉淀。

取本品约0.1g，加无水乙醇5ml，加热使溶解，放冷，滴加三氯化铁试液，即生成橘黄色沉淀。

3．紫外特征吸收（1）核对光谱的数据a．规定吸收光谱峰、谷的位置。

b．规定吸收光谱峰、谷处的吸光度、吸收系数或吸光度比值。

C．核对经反应处理后反应产物的吸收特征。

（2）核对紫外吸收光谱例1 叶酸的鉴别（p.137）取本品，加0.4%的氢氧化钠制成每1ml中含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在256、283与365±4nm的波长处有最大吸收；在256与365nm波长处的吸光度比值应为2.8~3.0。

例2 苯妥英钠的鉴别（p.440）取本品约10mg，加高锰酸钾10mg，氢氧化钠0.25g与水10ml，小火加热5分钟，放冷，取上清液5ml，加正庚烷20ml振摇提取，静置分层后，取正庚烷提取液，照紫外-可见分光光度法测定，在248nm的波长处有最大吸收。

4．红外分光光度法（中国药典附录ⅣC）用于原料药或制剂的鉴别，特别适合于同类药物用其它理化方法不易区别者。

方法：按要求录制红外吸收光谱，与《药品红外光谱集》中的标准图谱比较，应一致。

注意事项：（1）测定前应对仪器进行校正（用聚苯乙烯薄膜对仪器的波数和分辨率进行校正）。

（2）确定制样的方法。

（3）如果是多晶型的样品，应收载有效的晶型，并应提出晶型转化的条件。

（4）制剂的鉴别：一般需提取出药物后再录制红外图谱进行鉴别。

（5）多组分药物的鉴别：在指纹区选择3~5个不受干扰的特征峰作为鉴别的依据。

（6）申报时应对图谱中的主要吸收峰进行解释。

5．色谱法色谱法专属性强，可用于制剂和原料药的鉴别。

适用于用其他方法不易区别，或在检查和含量测定中已使用了色谱法的情况。

方法：取供试品和对照品，在相同的色谱条件下进行色谱分离，要求其R f 或t R 应一致。

例1 盐酸苯海索片的鉴别（p.726）取本品的细粉适量，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，滤过，作为供试品溶液，另取盐酸苯海索对照品，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg 的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇（9∶1）为展开剂，展开后晾干，喷以稀碘化铋钾试液使显色。

供试品溶液主斑点的位置应与对照品溶液主斑点相同。

例2 盐酸林可霉素的鉴别（p.727）取本品与盐酸林可霉素对照品，分别加流动相制成每1ml中含2mg的溶液，照含量测定项下的色谱条件进行试验，供试品与对照品主峰的保留时间应一致。

6、生物化学或生物学方法四. 检查检查项下包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面。

（一）有效性有效性是指与疗效有关，但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能控制的特殊性质的检查。

如：结晶性（利福平）；制酸力（氢氧化铝）；吸着力（药用炭）；凝冻浓度（明胶）；乙炔基（炔诺孕酮）；含氟量（诺氟沙星）例氢氧化铝制酸力的检查(p.553)取本品约0.12g，精密称定，置250ml具塞锥形瓶中，精密加盐酸滴定液（0.1mol/L）50ml，密塞，在37℃不断振摇1小时，放冷后，加溴酚蓝指示液6～8滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，每1g消耗盐酸滴定液（0.1mol/L）不得少于230ml。

（二）纯度的检查中国药典（2005年版）附录新增了“药品杂质分析指导原则”。

指导原则是参照ICH的文本Q3A和Q3B制订的。

适用于化学合成的或半合成的有机原料药及其制剂。

1、杂质的分类及其在药品质量标准中项目的名称（1）药物中的杂质杂质：影响药品纯度的物质均称为杂质。

杂质的来源：生产过程引入：按规定工艺、原辅料生产，引入成品的合成的起始物、中间体、副产物、试剂等。

称为工艺杂质。

贮存过程引入：经稳定性试验确认在贮存过程中产生的降解产物。

药品质量标准中的杂质不包括变更工艺或原辅料时产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。

（2）杂质的分类：按化学类别和性质分类：有机杂质：合成的起始物、中间体、副产物、降解产物、试剂、催化剂、配位体等。

无机杂质：试剂、催化剂、配位体、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质。

有机挥发性杂质：残留的有机溶剂。

按毒性分类：毒性杂质和普通杂质。

（3）杂质项目的名称：明确为某一物质时，以该物质的化学名称作为项目名称。