GAP
• GTP水解酶 • 介导Ras失活
18
Ras突变
19
Protein Kinases
ATP
ADP
蛋白激酶(Protein kinase，PK)
• 丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(Ser／ Thr PK
• 酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK)
• 蛋白质可逆磷酸化的调节在信号 转导过程中有重要作用，是细胞 生命活动的调控中心
结构域的蛋白。
14
SH3结构域
• 识别富含pro的磷酸化Ser，含 有pro底物一旦结合到Src后，即 可被Src的激酶磷酸化
PH结构域
• 识别磷酸化的肌醇磷脂，如 Akt/PKB
作用
• 胞内信息传递 • 信号分子与靶分子的结合的高度
特异性，保证了信号只能传给目 的靶蛋白，而不是其他蛋白。
15
Grb2（接头蛋白）
综合性细胞应答
• 受体将细胞外信号转变为细胞内信 号，经信号级联放大、分散和调节， 最终产生一系列综合性的细胞应答。6
Normal cell division
Cancer cell division
Loss of Normal Growth Control
Cell damage— no repair
• Ras与PI3K的结合使PI3K与 膜紧密结合，从而靠近其膜 上的底物PI
25
膜相关的磷脂具有与维持膜结构无关的功能。 磷脂的肌醇部分可以被磷酸化修饰
C剪切
PI3K磷酸 化
DAG IP3 PIP3
含PH结构域蛋白
26
PIP3被AKT识别
• AKT/PKB——含有PH结构 域的Ser/Tyr激酶。
Rho-GEF一旦结合PIP3被活化。 Rho样蛋白可以控制细胞形状、 迁移，以及癌细胞的转移。
28
癌症发生
• 肿瘤发生中，存在PI代谢 和AKT/PKB信号的异常 失调，而与Ras癌基因的 激活无关。
8
细胞信号传导紊乱
————癌症发生的本质
9
酪氨酸激酶受体-Ras信号途径
• MAPK • PI3K • Ral-GEF
非酪氨酸激酶受体介导的信号途径 • Jak/Stat信号途径
其他癌症相关信号途径
• Wnt/β-catenin
• Patched
• TGF-β
10
配体识别受体
• 配体与受体胞外段 结合
23
磷酸化下游激酶
Raf
活化的ERK可以激活cyclin D1，p21与生长调控相关的 基因表达。
ERK信号通路在生长因子介 导的细胞增殖过程中发挥重 要作用。
在某些肿瘤中，Raf信号在 没有ras的情况下高度激活， 与B-RAF的组成型活化相2关4 。
PI3K是Ras的直接效应物
• Ras结合PI3K，增强其功能 活性
细胞信号转导 与癌症发生 Cellular signal transduction
and tumorigenesis
第六章
1
报告人：张宇 报告时间：20091031
2
细胞信号转导
————生命的表述语言
生长 分裂 分化 死亡
3
信号传导过程
信号识别
信号转导
生物效应
4
信号传导过程
信号识别
信号转导
生物效应
AKT激活
• AKT/PKB激活受到精确调控， 当缺少生长因子刺激、生长处 于静息状态时，PIP3水平很 低。
PTEN负调控
• PTEN存在，并具有活性时， 它能使PIP3去磷酸化，转变 成PIP2，使AKT缺少在细胞
27
膜上的锚定位点。
PI3K
Bad——促凋亡蛋白 mTOR——促进蛋白合成、促 进细胞生长 GSK——抑制细胞增殖
Pi
H20
20
Protein Phosphatases
Ras蛋白
Ras蛋白结构
• 效应环
功能
• 效应环与下游三种效应器 相互作用
• RAF • PI3K • Ral-GEF
21
MAPK通路
Mitogen-activated protein kinase
22
有丝分裂原活化蛋白激酶
Ras活化 • Ras-GTP Raf被磷酸化激活 • 磷酸化MEK MEK被磷酸化激活 • 磷酸化ERK ERK被磷酸化激活 • 入核，磷酸化转录因子或
• 配体与受体胞外段结合 • 受体二聚化
Sos
鸟苷酸释放因子。 含有两个SH3 结构域。 诱导Ras释放GDP结合GTP。
16
受体酪氨酸激酶介导Ras活化的途径
TK受体 Grb2
Sos
Ras
17
Ras——分子开关 • Ras结合GTP活化 • Ras结合GDP失活
GEF • 鸟苷酸释放因子 • 促进Ras活化
识别，连接作用
• 介导信号分子的相互识别和 连接，形成不同的信号转导 途径。
• 如电脑的接口一样把不同的 设备连接起来，形成信号转 导网络（Signal transduction network）。 13
配体 • (A)血小板源性生长
因子 • (B)表皮生长因子
配体结合 • 受体胞内段磷酸化 • 招募特异含有SH2
• 细胞应答内外环境信息，经信
细胞信号 号网络整合作用，调节基因表
转导
达及细胞的增殖、分化、发育、
死亡的途径。
5
磷酸化/去磷酸化
• 信号通路主要成员——蛋白激酶和 磷酸酶。
信号逐级放大
• 细胞受体接收外界信号——最后做 出综合性应答，不仅是一个信号转 导过程，更重要的是将外界信号进 行逐步放大的过程。
• 受体二聚化
受体酪氨酸激酶活化
• 酪氨酸残基发生交 互磷酸化
11
Src蛋白 • 酪氨酸蛋白激酶
Src蛋白结构 • 从C-端至N--端依次为SH1、
SH2，SH3 (SH=src homolog)
SH1(Src homology 1) • 催化结构域
12
SH2(Src homology 2)
• “受体”识别磷酸化的酪氨 酸及特异多肽序列
Cell Suicide or Apoptosis
First
Second
Third
Fourth or
7
mutation mutation mutation later mutation
Uncontrolled growth
原癌基因（oncogene）——细胞内 与细胞增殖相关的基因，维持机体正 常生命活动所必须的。当原癌基因的 结构或调控区发生变异，基因产物增 多或活性增强时，使细胞过度增殖， 从而形成肿瘤。 1. 生长因子 2. 生长因子受体 3. 蛋白激酶 4. 细胞周期蛋白 5. 凋亡相关蛋白 6. 转录因子