致癌物的代谢活化与灭活
致
癌
体内
物
代谢活化
靶
靶部位
分
子
活性致癌物
有效ຫໍສະໝຸດ 代谢灭活剂量
致癌性下降、
极性高的产物
致癌
体外
B(a)P的代谢途径
化学致癌物的代谢特点:
1、代谢以氧化过程为主,终致癌物有亲电子性； 2、代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽
有器官特异性，但以肝脏为主； 3、在种属、品系、家族和个体上的差异与遗
2、将修复的损伤通过CP扩展成不可修复 的突变；
3、致癌过程所必需的不同水平，不同形 式的遗传机构损伤必须通过CP才能实现；
第一节 化学致癌物
Chap.1 Chemical carcinogens
WHO：人类肿瘤的发生90% 与
环境因素有关，其中主 要是化学因素。
化学致癌物分类
▪根据化学物质致癌作用强度分 ▪根据化学致癌物质化学性质和作用机制分 ▪按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用分 ▪按照致癌作用机制分
根据化学物质致癌作用强度分四类 （IARC）：
概述 Introduction
研究简史
1713年 Ramazzini 修女乳腺癌----独身的生活方式 1775年 Pott 烟囱工阴囊癌---烟囱作业接触(煤焦油、烟炱) 1895年 Rehn 染料工人膀胱癌----接触芳香胺类化合物 1918年 山极和市川 煤焦油抹兔耳---皮肤癌 1934年 Kennawway 分离出焦油沥青中的苯并芘、二苯
据IACR的癌症发病资料，1990年全 球每年新发癌症患者总数约为840万，其 中发达国家约占46%，发展中国家占54 ％。恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位 或第二位原因，每年全世界约有700万人 死于癌症。我国恶性肿瘤(2000年)在各 种死因中排在第二位，城市已排在首位。
从21世纪70-90年代，肿瘤死亡率呈明显上 升趋势，由83.65／10万上升到108.26／10万， 尤其是男性从96.31／l0万上升到134.91／10万， 增长达38.60％。WHO国际癌症登记协会 Parkin博士估计，全世界新发癌症患者中，仅中 国就占有1／5。肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是 最佳劳动人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄 人口中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤，只 有到了60岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第 一位死亡原因。
有些化学物只有单一作用，而有些则几种作用 兼而有之。如砷化合物。
按照致癌作用机制来分
1、遗传毒性致癌物： 以DNA为靶。 直接致癌物、前致癌物、无机致癌物
2、非遗传毒性致癌物：作用于DNA以外的大分 子
如:纺锤丝系统、DNA甲基化酶。 一些促癌剂、细胞毒物、激素、免疫抑制
剂、固态物、过氧化物酶体等
• 肝癌P53突变类型不同---AFB1高度污染区 • K-ras活化---日本胆管癌常见，泰国不见
3、多种环境致癌物、致癌因子或条件 可协同作用
• 环境中化学物质复杂多样 • 机体内外致癌因素同时作用 • 促癌剂普遍存在
4、个体的不同遗传背景对肿瘤的发生 发展有重要影响
• 参与致癌物代谢的酶系的遗传多态性 • 多个因素的相互作用、相互制约
• 前癌基因（ras家族） • 肿瘤抑制基因(Rb-1; p53) • 与程序性死亡有关的基因(bcl-2; myc) • 肿瘤易感基因(BRCA1;BRCA2)
2、不同器官来源、不同组织类型、临床阶 段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传 变化是不同的
• K-ras突变---胰腺癌、结肠癌
• 50%食道癌和15%乳腺癌---HST1、INT2基因 扩增
致癌作用多阶段的模式图
“启动细胞（initiated cell)”:在化学 致癌的启动阶段，致癌物直接作用于 正常靶细胞DNA的初级序列，引起 基因突变，使单个细胞或少量细胞发 生永久性的、不可逆性的遗传性改变， 此种细胞称之为“启动细胞 ”
CP在致癌过程的作用至少有四个方面:
1、减少DNA修复可利用的时间,增加启动 细胞出现机会;
蒽 、 二甲基苯蒽-----可以引起动物肿瘤 1953年 Case 通过流调 联苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人
类肿瘤
为什么致癌问题引起人们的广泛关注？
1、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高，发 癌年龄年轻化；
2、遗传因素和病毒因素虽与肿瘤有关，但 非致肿瘤发病大量增加的主要原因 ；
3、流病调查和动物实验发现环境污染物与 肿瘤发病有关。
Chap.2 Chemical carcinogenesis
一、化学致癌作用是一个多因素、多基因 参与的多阶段过程
1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与 2、细胞增殖（CP）与致癌作用 3、细胞程序性死亡与致癌过程 4、DNA修复与致癌过程 5、某些非遗传机制与致癌过程
1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与
I 组：确证的人类致癌物（63种） II 组：动物致癌物 III组：可疑致癌物 IV 组：非致癌物
根据化学致癌物质化学性质和作用机制分：
1、烷化剂类：直接：芥子气、甲醛、氯甲醚等 间接：氯乙烯、苯、丁二烯等
2、多环芳烃类：BP、3-MC、煤焦油、二苯蒽等 3、芳香胺类：联苯胺、乙萘胺、硝基联苯等 4、金属和类金属：砷、镍、铬、铍、镉、硒等 5、霉菌和植物毒素类：AFB、微囊藻毒素 6、亚硝胺及亚硝酰胺类： 7、石棉及SiO2 8、嗜好品：卷烟、烟草、槟榔、酒类 9、药物：包括某些激素、己烯雌酚 10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未详物质
传因素决定的代谢酶的多态性有关。
化学致癌物作用的靶子
1、DNA靶子： •诱导生成DNA加合物 •前癌基因（C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B –raf 等） •抑癌基因 ( P53 )
2、非DNA靶子： •作用于染色体纺锤丝系统 •作用于与DNA修复或基因表达调控有关的酶系 统
第二节 化学致癌过程
按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用来分:
1、引发物或启动物（initiator）：能启动正 常细胞转变为肿瘤细胞的化合物。
2、促癌物（promotor）：能导致启动细胞 或细胞群增殖的化学物。如巴豆油、佛波纯酯
3、催展物（progressor）：能引起启动细胞 或在促癌过程中的细胞转变为潜在演进细胞的化 合物。