目前需要的是: 目前需要的是:
优化抗生素治疗
机体
抗菌药
耐药性 抗菌作用
病原体
宿主、 宿主、抗菌药与病原体间的相互作用
优化抗生素治疗策略目标
清除致病菌， 有的功能， 清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗 菌治疗的首要目的 防止和减少不良反应的发生 减少和预防耐药 节约医疗费用 节约医疗费用
优化抗生素治疗策略
MIC、MBC的缺点（缺憾）： 、 的缺点（缺憾）：
不能说明杀菌活性的持续时间 不能说明杀菌活性的持续时间，也不能提供是否有 说明杀菌活性的 抗生素接触后产生的持续抑制作用
PAE (抗生素后效应 ：系指细菌与抗菌药短暂接触， 抗生素后效应)： 抗生素后效应 系指细菌与抗菌药短暂接触，
当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后， 当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（ ）或消除后， 细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 细菌的生长仍受到持续抑制的效应
抗生素的合理应用
——优化抗生素治疗策略 优化抗生素治疗策略
抗菌药物的辉煌发展史
磺胺类
(百浪多息)
20世纪 年代，磺胺类药物的发现，开创了 世纪30年代 磺胺类药物的发现， 世纪 年代， 化学治疗的新纪元， 化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌 性传染疾病得到控制。 性传染疾病得到控制。
1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市， 1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市， 年弗莱明发明青霉素 年上市 标志着人类进入抗生素时代 标志着人类进入抗生素时代
⑶根据药物的排泄特点选药
①泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青 泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。 霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比 霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等， 血药浓度高数十倍以上； 血药浓度高数十倍以上； ②胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、 胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、 林可、克林、氨苄、第三代头孢等， 林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度 的数倍以上。 的数倍以上。
美国Pinner RW报道 美国Pinner RW报道
尽管强有效的抗菌药物使用于临床， 1980~1992年 感染性疾病总的死亡率增加39% 呼吸道感染的死亡率增加20% 败血症的死亡率增加83%
抗菌药物的滥用及耐药问题 抗菌药物的滥用及耐药问题
中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一， 中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一， 由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国 由此造成的细菌耐药性问题尤为突出， 内耗量最大的药物： 内耗量最大的药物： • 抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。 抗菌药占门诊处方量的24% 24%以上 比例最大。 • 住院患者79％应用了1种或1种以上抗菌药，而 住院患者79 应用了1种或1种以上抗菌药， 79％ 根据药敏实验而选择的只占14％ 根据药敏实验而选择的只占14％ 。 14
医院内抗菌药物使用频度及经费
调查范围 WHO 国内 患者使用频率(%) 占药品总经费比例（%） 占药品总经费比例（ ） 患者使用频率 30 40 ~ 80 15 ~ 30 25 ~ 45
90年代国内抗菌药物使用经费占药品总 经费比例
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
1990
浓度依赖型” Ⅰ类： “浓度依赖型”抗生素 ①代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。 代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B ②定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密 定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)， 峰浓度(Cmax) 当血药浓度超过MIC甚至达到8 10×MIC时 MIC甚至达到 切。当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，达到最大 的杀菌效应 ③特点：⑴有首次接触效应(first exposure effect) 特点： 有首次接触效应(first ⑵有较长的抗生素后效应 ④用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐 用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。 Cmax来提高疗效 转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关， 转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血 药浓度，保证其安全性 药浓度，
二、尽早查明感染病原，根据病原种类及 尽早查明感染病原， 药物敏感试验结果选用抗菌药物
有条件的医院， 有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应 病原菌种类及药敏结果而定 根据病原菌种类及药敏结果而定。 根据病原菌种类及药敏结果而定。
无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治 无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治 疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳 获知细菌培养及药敏结果后， 的患者调整给药方案。 的患者调整给药方案。
青霉素在二战硝烟 中神奇的疗效使所 有人都为之欢呼！ 有人都为之欢呼！
大爆发” 抗菌药物 “大爆发”
1944年链霉素问世，用于结核病治疗。 年链霉素问世，用于结核病治疗。 年链霉素问世 目前氨基苷类有10余个品种。 目前氨基苷类有 余个品种。 余个品种 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯 年红霉素问世， 年红霉素问世 类有新发展； 类有新发展； 60～70年代以来， β-内酰胺及喹诺酮类 ～ 年代以来 年代以来， 内酰胺及喹诺酮类 开发和应用， 菌药物“大爆发” 开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目 前投入市场超过200种。 种 前投入市场超过
BC
Cmax
Cmax / MIC
AUC MIC Time above MIC
AUC / MIC‘Fra bibliotekｏｕｒ血 药 浓
毒性作用 最高安全浓度 治疗作用 最小有效浓度 无效作用 0
时
间
∞
血药浓度与疗效及毒性关系
根据药动学特点选择抗菌药- PK
⑴根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药 中度感染： 严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌 严重的感染：宜选用静脉给药， 注时各种因素对其吸收的影响。 注时各种因素对其吸收的影响。
抗菌药物合理应用的必然性
“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年； 第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年 第二个新时代 20 感染性疾病面临新局面： 感染性疾病面临新局面： 新出现的感染； 新出现的感染； 已经控制的感染“死灰复燃” 已经控制的感染“死灰复燃”； 细菌耐药； 细菌耐药； 宿主的变化：老年人、 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加
⑵根据药物的分布特点选药
不同的抗菌药其分布特点不同， 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位 的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。 的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。
脑膜炎 骨 前列腺 胆汁 胎儿循环 青霉素G SD、 青霉素G、SD、第三代头孢 克林、林可、 克林、林可、磷、氧氟、环丙 氧氟、 氟喹诺酮、 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 SMZ、TMP、 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、 庆大等、氨苄、哌拉 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用） 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）
PRSP MRSA（ MRSA（E） VRE VRSA ESBLs 超广谱β 内酰胺酶) (超广谱β-内酰胺酶) AmpC 酶 高产头孢菌素酶) (高产头孢菌素酶) 金属酶 耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 多重耐药G 多重耐药G-杆菌 第三代头孢耐药G 第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G
根据药效学特点选择抗菌药- PD
抗菌活性
主要参数：最低抑菌浓度（ 主要参数：最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（ 最低杀菌浓度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations) 优点： 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性
时间依赖型” Ⅱ类： “时间依赖型”抗生素 ①代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及 代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、 肽类抗真菌药等 其抗菌作用有效血药浓度， ②定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌 定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度 接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。当4×MIC时，MIC 关系较小。 MIC时 接触时间密切相关，而与 关系较小 和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度. PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度. 已达最大值 无首次接触效应， ③特点：此类药物无首次接触效应，又有较强的PAE． 特点：此类药物无首次接触效应 又有较强的 ． ④用药方案：关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而 用药方案：关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而 不是Cmax(％T＝超过MIC的时间＋药物的PAE时间) 不是 ( 超过MIC的时间＋药物的PAE时间 MIC的时间 时间)
三、按照药物的抗菌作用特点及其体 内过程特点选择用药
“理想”品种 药效学：抗菌作用独特，对患者安全， 药效学：抗菌作用独特，对患者安全， 独特 最好还能增强机体免疫能力 最好还能增强机体免疫能力 增强 药动学：在感染部位药物浓度足够高 药动学：在感染部位药物浓度足够高
PK/PD—— 指导合理用药和防止耐药的新理论
PAE成为设计给药方案新的参考依据之一 成为设计给药方案新的参考依据之一
抗生素PK/PD分类 分类 抗生素
抗生素分 类 PK/PD 参数 药物 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳 青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、 氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考 拉林、氟康唑、阿齐霉素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、 甲硝唑、两性霉素B 时间依赖型 T>MIC （短PAE） 时间依赖型 AUC24/MIC （长PAE） 浓度依赖型 AUC24/MIC or Cmax/MIC
时间 浓度 组织 体液 感染 部位 毒理 抗菌 作用 药效学