与记忆有关药物（2）
2、单胺能性药物 可乐宁、苯丙胺、利他林、溴隐亭、丙炔苯丙胺、 麦角胺类 3、其他促智药物 尼莫地平、银杏叶制剂、神经肽、脑复康、三 乐喜、三环抗抑郁制剂、加兰他敏
与注意有关药物
利他林 苯异妥英 去甲丙咪嗪 苯丙胺 普罗替林 金刚烷胺 可乐宁 阿米替林
与失语有关药物
溴隐亭 d-苯丙胺 阿米替林
卡巴拉丁（2）
Rosler等（1999）发表了对轻至中等AD病人多中心、随机 双盲、安慰—对照的临床试验。对病人随诊了26周。其剂量 一般为6mg/d或更多。试验显示了减缓疾病发展；在AD评定 分，整体功能和参与每日活动上的认知每一项均有进步。 剂量：开始 1.5mg×2/d与饮食共进，延缓吸收，增加耐药 性。如反应良好，剂量2周后可以增至3mg×2/d ，一般剂量 为6mg×2/d，剂量逐步增加，如临床好转，无不良反应， 每2周可调整剂量直至最大6mg×2/d。肾与肝功能衰竭，剂 量要调整。 恶心、呕吐、腹泻、厌食、绞痛是常见的不良反应，还可有 高血压、心律不齐、眩晕、震颤、侵击、出汗与流感样症状， 胃肠道不良反应常为撤药原因。
哈伯因(1)
（石杉碱甲片，Huperzine A）
为我国首创的纯天然、高选择、可逆性胆碱酯酶抑 制剂。1990年卫生部批准由北京5大医院进行了治 疗良性记忆障碍和脑器质性痴呆临床验证具有促进 记忆再现和增强记忆保持，提高患者指向记忆，联 想学习，图像回忆。无意义图形再认及人像回忆能 力。 系由植物千层塔中提取，生物活性高，高脂溶性易 通过BBB，分布于大脑皮质海马等与学习和记忆有 关的脑去。低剂量抑制AchE，使突触间隙Ach明显 升高而现作用。
脑损伤认知功能的药物康复
中国康复研究中（TBI）10分钟内NE就可明显增加， 后随之有抑郁期。谷氨酸和天冬氨酸的过量释放。 TBI后DA被抑制至少数周。Ach波动，它与NE开始 增加，随后长时减少。神经递质的改变可作为治疗 的目标。 对神经递质的掌握和操作对神经通路的修复和建立 可以起到协助作用，使损伤纤维在损伤下可以生存、 修复、并能重新支配，建立突触和调整神经递质功 能与恢复正常行为。
乙酰胆碱类
基础神经药理学
基础神经药理学（1）
在解剖上，于脑中Ach可由许多神经核产生，包括 Meynert的基底核，内侧隔核和对角带。在脑干是 由大脑脚、脑桥和背外侧背盖核产生。胆碱能性纤 维向大脑皮质等处投射，最丰富的胆碱能性支配是 杏仁核和下丘脑。 Ach释放取决于钙离子的输入，在活化突触后变体。 在突触间隙中Ach由AchE酶性水解或为胆碱和醋酸 盐，是递质 的最终活动。胆碱而后回转输送到突触 前细胞靠近终末的线粒体，经由乙酰转移酶的作用 可能迅速再循环为Ach。
胞二磷胆碱（Citicoline）（2）
制剂毒性不大，有轻不良反应，胃肠症状、恶心、 呕吐最常见。眩晕、流涎、多汗和疲乏。长时的不 良反应抑郁和睡眠障碍是可能的。突然停药可导致 持发运动障碍。 可口服、静注与肌注。口服1000mg/d；IV2501000mg/d; IM1000mg/d。不管如何用法，其生物 利用度均可达90%。口服时，水溶性制剂在胃肠道 中水解可越过BBB。仅少量由尿及粪中排出。实质 部分均贮于组织中用于磷脂合成。
胆碱酯酶抑制剂（CHEI）
氨基甲酸酯类：可逆制剂：毒扁豆碱、他克 林、艾斯能、安理申、哈伯因。 抗磷乙酰胆碱酯酶抑制剂：不可逆制剂，常 为杀虫剂。
毒扁豆碱（Physostigmine）
在AD时用作为增加记忆，是可逆性Ache/丁酰胆碱酯酶抑制 剂，是氨基甲酸第三级胺，在胆碱能性受体附近可增加Ach 浓度。口服与肌注的均有效。 临床上对TBI病人功效不一致。Levin等用苯制剂与卵磷脂联 合应用，对TBI未见有任何记忆改善。其他使用结果，有韦 氏量表测定显示有记忆改善，站立平衡好转。对脑外伤后遗 症，对字词言语记忆贮存有改善作用。口服剂量1-8mg/d， IV和IM均有效，能透过BBB，半衰期只有30分钟，太短。不 良反应故大，有腹痉挛、恶心、腹泻、呕吐、眩晕和大量出 汗，故限制它的应用。
他克林（2）
可口服或静注，后者剂量为0.25-0.5mg/kg/d。口服时则应分 为开始治疗时，剂量择定和在肝功不足时的剂量。开始剂量 为10mg*4/WK,计4WK。4周后取决于肝功，剂量可增为 20mg*4/d。最大剂量为40mg（总计量为160mg）。如肝功 不足应慎用。如果根本不，最好与食物共服，因为食物可限 定吸收。 制剂口服后在肝中广泛进行代谢，血清峰值发生约在2h时， 稳态在24-36h时达到。作用持续约6-8h。可通过BBB，脑中 浓度10倍于血浆内。 本制剂可发生严重的肝中毒。用前和用后4周至6周需测肝功。 根据肝功决定应用剂量。不良作用：胃肠症状、眩晕、精神 混乱、共济失调、失眠与肌痛。在其量超过100mg/d时发生 腹痉挛率38%。
卡巴拉丁（1）
（艾斯能Rivastigmine,Exelon）
为FDA批准用于治疗AD型痴呆的认知障碍。他是一种 可逆的、唯一的对海马和大脑皮质有特殊性的氨基甲酸 酯AchE抑制剂。AD病人此二处受累最重。 作用机理在于是唯一的选择性的对AD病人的高水平的 G1形式的Ach酶作用，它与Ach G1表面受体的内部作 用，抑制了水解Ach酶的能力，因而使CNS中的Ach浓 度增高。本制剂已证实在临床上于CNS可在口服后12h 显著的抑制AchE和丁酰胆碱酯酶 （butyrylcholinesterase），口服1h后血浆水平达高峰。 其在对周围神经作用甚小。
前言（2）
理论上，有一种“营养性”物质，可能存在 于靠近神经递质的量子微泡中，成年的神经 环路可由应用营养因子使重新接通和作用， 因而认为神经递质可作用着像生长信号和调 解者。 药物的应用在局部刺激神经元传导，增加神 经递质量子并抑制突触水平的再摄取，神经 通路得以保持和建立。
记忆的解剖基础
记忆的有关结构
与记忆有关药物（1）
1、乙酰胆碱（Ach）类 （1）胆碱能性前身：胆碱、 胞二磷胆碱 （2）胆碱脂酶抑制剂：毒扁豆碱 他克林、 安理申、艾斯能、哈伯因（石杉碱甲 （3）蝇蕈性受体协同剂（Muscarinic ） Receptor agonist）
胆碱酯酶：乙酰甲胆碱 拟胆碱性生物碱：毛果云香碱、蝇蕈碱、槟榔 碱
安理申（1）
（Donepezrl-HCL盐酸多奈哌齐Aricept ）
FDA与1997年批准用于治疗AD记忆丧失和认知功能障碍。 是哌啶的衍生物，一个中枢性活动，非竞争性可逆的 AchE抑制剂。由于能增加突触处的内源性的Ach量而增 加中枢性的胆碱能性活动，它已被证实在大鼠的大脑皮 质、海马、纹状体和丘脑具有对AchE的抑制活动。 安理申与他克林不同，它对AchE有高度选择性，作用超 过抑制丁酰胆碱每1000倍以上。 安理申没有像其他抑制剂的对肝脏的毒性，对脑组织表 现有较大作用。 对轻和中等程度的AD，该制剂已被证实可以改变认知功 能和整个脑功能，这是对3个随即安慰剂-对照治疗试验 的结果。
安理申（2）
在对TBI上数个报告认为对长时记忆和MMSE 分均有提高。有人对53名门诊精神病人（来 自TBI ）用本制剂治疗。在病人的情绪计分， 日常活动的精力和兴趣，社交相互间作用均 有显著性进步。Masanic（2000年）在对4名 TBI病人在14周开放-标志的本制剂应用研究 中发现，言语、视记忆力均有进步。 本制剂在对12 名AD 病人的脑血流以SPECT 证实有阳性作用，且上述报告为回顾性的。
胞二磷胆碱（Citicoline）（1）
在日本、欧洲用于治疗TBI和脑卒中与其他神经病 变。它是Ach的前身，是嘧啶5’-核苷酸药原，而分 离成为胞磷和胞苷。它自然存在于食物中。在膜脂 的卵磷脂和CNS中Ach的前身的合成中是重要的中 间产物。增加食物中的胆碱理论上增加CNS中的 Ach。 在临床上证实TBI有效。对轻、中度闭锁性脑损伤、 脑震荡后的症状，认知记忆、头痛、眩晕和耳鸣等 有效。其它的实验证实可缩短昏迷时间，缩短住院 日，改进运动功能。
胆碱能性前身
（Cholinergic precursor）胆碱、卵磷脂 食物中补给胆碱或卵磷脂，前者作用时间短， 后者稍长，均能增加CNS中的Ach。 功效一般。 剂量：胆碱（6-20g/d；卵磷脂25g/d）。 不良反应：流涎、出汗等，胆碱有厌恶体味， 长期服用可有抑郁、侵击、睡眠障碍、迟发 性运动障碍。
基础神经药理学（4）
间接—活动的胆碱能性制剂由可逆或不可逆性抑制 AchE酶的活动而作用。因而能增加内源性Ach。间 接制剂结构上有两种。有机磷酸盐和氨基甲酸，前 者为非可逆制剂，常为杀虫剂，可由结膜、胃肠道、 皮肤和肺吸收，易分布于CNS。氨基甲酸则为新士 的明、毒扁豆碱和卡巴拉丁均为可逆制剂，用于临 床。 间接—活动拟胆碱能制剂对心血管系，胃肠道和神 经肌肉接头作用大，而可有心动过缓，心输出量减 少，血压下降与其他不良反应。
对记忆特别重要的是间脑（丘脑背内侧核与邻近中线核的内 侧部分、丘脑前核）与海马形成（齿状核、海马与旁海马 回），小损伤对记忆即可造成严重损伤。 膈部灰质、Accumbens核、Broca对角带、室旁核灰质，双 侧病损影响记忆贮存。 前额部，短时记忆；颞叶、海马、乳头体近记忆；海马短记 忆过渡到近记忆。大脑皮质某些限定区域及一特殊形式有关， 如颞上回的Wernicke区。 脑干上部网状结构，警觉与注意对记忆和学习很重要。
哈伯因（2）
用量极小，口服后0-30分钟血药可达峰值，生物利 用度95%以上，半衰期α9.8分钟，β为247.5分钟， 排泄缓慢，主要由肾排出。24小时排出药量73.6%， 有效作用时间可达6小时。 五大医院临床验证，治疗组131例（良性记忆障碍67 例，器质性痴呆64例）。对比组用脑复康81例（良 性记忆障碍34例，器质性痴呆47例）。随机、单盲、 对照，前者良性记忆障碍组记忆改善，总有效率 86.6%；脑器质性痴呆记忆改善总有效率61.0%。而 脑康复组良性记忆障碍为50%。统计学处理，二者有 显著差异。