• 绝经后妇女的雌激素70％以上来自肾上腺产生的雄激素 前体经芳香化酶作用而生成。
• 约70％病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织
，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多 乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。
（2）芳香化酶抑制剂
绝经后妇女体内雌激素的来源主要来自肾上腺分
泌的胆固醇转化而成。此外，可以来自脂肪、肌
聚体化，从而抑制了 ER 和 DNA 的结合。同时它还能诱
导氟维司群-ER复合物的降解，使细胞上的ER下调。
氟维司群
• 在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于绝经后
晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。 • 氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能 成为除三苯氧胺和 AIs 以外另一种绝经后乳腺癌患者的 辅助内分泌治疗药物。
世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。
根据作用机制可分为三类
（1）选择性雌激素受体调变剂（SERMs）——与雌激 素竞争激素受体 （2）芳香化酶抑制剂（AIs）；——减少体内雌激素 的浓度。
（3）卵巢去势：促性腺激素释放激素（LH-RH）类似
物 ——减少体内雌激素的浓度。
（1）选择性雌激素受体调变剂SERMs
阿那曲唑（瑞宁得）
[适应证]：适用于绝经后激素受体阳性乳腺癌的治疗。 [用法用量]：成年人(包括老年人)：每日一次，每次 1片。肾功障碍：轻度至中度肾损害不用调整剂量； 肝功障碍：轻度肝损害不用调整剂量。
依西美坦（阿诺新， Exemestane）
• 与其他的芳构化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特点； 1）本品与来曲唑、阿那曲唑等可逆性芳构化酶抑制不同， 它和芳构化酶的结合是不可逆的，2）对芳构化酶的选择 性高，抑制作用强，它竞争性且时间依赖性地抑制此酶的 活性，且不抑制5α-还原酶的活性，也不与性激素受体结
三苯氧胺的优点
• TAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用。另外， TAM还有其他一些有益作用，因为其具有选
择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女
骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从
而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。
三苯氧胺的应用与副作用
• TAM作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其他内分 泌治疗合用。推荐剂量为10mg，每日2次。 • TAM较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加，还有血栓 栓塞（约 3 ％）和白内障等。 TAM 另一较为严重的不良反应
• 体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主
要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内 雌激素水平。 • 大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表 达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗
长，且不良反应轻。
二、内分泌治疗的分类
• 1、非药物治疗： （1）手术 切除卵巢、肾上腺、垂体
•SERMs最常用的是TAM（三苯氧胺），该药从70年代已作 为绝经前、后乳腺癌的辅助治疗而广泛应用于临床。 •TAM还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激
酶 C 、钙调节蛋白、转化生长因子 、原癌基因 c-myc 、
胱门蛋白酶、细胞分裂素等。 •TAM不仅能与雌激素竞争激素受体，还具有类似雌激素 作用。对ER阳性患者有效率可达60％，对ER阴性患者有 效率低于10％。
• 【妊娠期和哺乳期用药】禁用于妊娠期及哺乳期妇女。
来曲唑（弗隆）
• 将弗隆与他莫昔芬（TAM）分别作为治疗绝经后晚期乳腺癌 的一线药物，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。1年 及2年生存率数据显示，弗隆在提高生存率方面优于TAM， 二者存在显著性差异（p≤0.02）。5年资料显示：首选服 用弗隆患者的无进展生存人数几乎是首选TAM患者的两倍。 （p=0.011）。无论患者病变位置是位于软组织、骨骼还是 内脏，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，无论患者 对雌激素和孕激素的受体状况如何，弗隆较TAM治疗有效率 提高78%；而至病情进展的危险性小30%（p = 0.0001）。 弗隆 能明显延缓病情进展，使患者生存中位时间达到9.4 个月，而TAM仅为6.0个月。(p = 0.0001)。
• 目前 托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后
患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗效 和副作用发生率，法乐通并不优于TAM。 • 临床应用剂量：60mg／次／日。
氟维司群 （Fulvestrant）
用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经 后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药 的患者有效。 氟维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与ER有较高 亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因 为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响 ER 受体的二
p=0.001
受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否， 卵巢去势均可提高长期生存率
放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如
1、非药物治疗 （2）放疗去势
双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年
龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量
和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道
性的，不会给患者带来很大的心理创伤。
• 另外，一些化疗药物可使大多数患者出现闭经，
所以化疗药物能抑制卵巢功能，具有去势作用。
• 目前，手术和放射去势有逐渐被TAM及LHRH类药物
所代替的趋势。
2、药物治疗
• 20世纪70年代三苯氧胺（TAM）的问世成为乳腺 癌内分泌药物治疗新的里程碑。
• 20世纪90年代第三代芳香化酶抑制剂(AI)的问
• 根据目前的循证医学证据，TAM辅助治疗的标准时间仍
为 5 年。
枸橼酸托瑞米芬（法乐通、TOR）
• 是TAM的氯化物，因它有一个氯原子侧链，因此对子宫内膜 及肝脏（脂肪肝）影响较小。 • 已接受TAM治疗的乳腺癌患者再接受法乐通治疗其有效率仅 为5％，表明两药有交叉耐药性。 • 目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用TAM。
第二代芳香化抑制剂 福美司坦（FMT）
• 亦称兰他隆，对芳香化酶相对抑制强度为 AG 的
60 倍，对绝经后晚期乳腺癌有效率达 23 ％－ 39
％。一般作为二线治疗药物。
• 250mg，深部肌注，每2周1次， • 不良反应轻，适用于绝经后长期治疗。 • 缺点需经肌注给药，部分患者在给药部位有疼 痛、红肿、硬结、感染。
可逆的非甾体类第三代 芳香化酶抑制剂
• 包括来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得），属 非甾体类芳香化酶抑制剂，其作用机制与AG相似。 但其具有高选择性的特点，尤其是不影响糖皮质 激素、盐皮质激素的功能，故应用时不需加肾上 腺皮质激素。
来曲唑（弗隆， Letrozole ）
• 【适应症】治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受
• 双侧卵巢切除术:绝经前或绝经后1年以内的患
者疗效较好，对35岁以下年轻患者疗效较差。
卵巢切除
• 手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减
低内源性雌激素水平。
• EBCTOG对年龄<50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治 疗的随机对照研究表明： 15年生存率 试验组 对照组 52.4% 45.0% 无病生存率 46.1% 39.0%
• 内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959～ 1966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择 ，并可预测疗效。 • 1977年FDA批准三苯氧胺上市。
乳腺癌内分泌治疗依据
• 乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后
进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕
激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反 应。
• 用量用法： 阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，
250mg/5ml/支 /11000 元 • 不良反应：胃肠功能的紊乱。
芳香化酶与乳腺癌
• 芳香化酶：是细胞色素P－450酶的一种，是绝经后妇女 体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝 、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等
雄性激素转化成雌二醇和雌酮。
乳腺癌的内分泌治疗
内容简介
一、乳腺癌内分泌治疗的历史、依据
二、内分泌治疗的分类 三、内分泌治疗方案的选择
一、乳腺癌内分泌治疗的历史
• 1896年Beatson报道2例绝经前转移性乳腺癌，在接受 双侧卵巢切除手术后病情缓解。 • 二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺
、垂体）切除治疗晚期乳腺癌。
，接受放疗去势的患者中约有13%的人会恢复月经，而在年 轻患者中比例更高达35%。另外与双侧卵巢切除术相比，放 射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放 疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的 应用。
非药物治疗与药物治疗的比较
• 手术和放射去势并发症较多，患者身心创伤比较 大。 • 药物去势并发症较少，且抑制卵巢的功能为可逆
氨鲁米特（第一代） 来曲唑（弗隆）/阿那曲唑（瑞宁得）（第三代） • 不可逆的甾体类： 福美司坦（兰他隆）（第二代） 依西美坦（阿诺新）（第三代）
第一代的代表药物氨鲁米特(AG)
• AG主要应用于绝经后晚期乳腺癌，AG治疗ER阳性 乳腺癌有效率可达50％－60％，ER阴性有效率可 达 14％， AG 对骨转移较 TAM好，软组织疗效不如 TAM。对TAM治疗失败后用作二线治疗者有效率达 50 ％。将AG 和TAM合用于绝经后早期乳腺癌，并 不能提高临床疗效。 • 推荐剂量250mg每日2－4次 • AG的主要副作用是疲乏、烦躁、恶心、呕吐。因 其对芳香化酶抑制的选择性不高，还有干扰肾上 腺皮质激素的合成的缺点，因而临床应用受限。
体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经
或人工诱导绝经。 • 【用法用量】每日2.5mg,每日一次
• 【不良反应】雌激素减少引起的药理作用 • 【禁忌症】对活性物质和/或任意辅料过敏，处于绝经前雌激素正常 分泌状态；妊娠期；哺乳期。 • 【注意事项】肾功能不全谨慎。 • 【肝功能不全】严重肝功能不全的患者，严密观察。