10
10
10
0 0
正常服药后3小时
70 70 40
硝苯地平缓释片 20mg bid 维拉帕米缓释片 240mg 非洛地平缓释片 5mg 非洛地平缓释片 10mg
每组N=10
20
漏服后3小时
参考文献：Anderson A, et al. 1993; Chung M, et al. 1987
络活喜漏服后T/P比值仍大于50%
药物相互作用
络活喜迄今未见药物相互作用报道
国内说明书相关数据
络活喜
硝苯地平控释片 非洛地平缓释片
有
相
互
作 用
未发现
的
药
物
β受体阻滞剂 地高辛 西咪替丁 西沙必利 利福平 酮康唑 伊曲康唑 氟康唑 奎尼丁 苯妥英 苯巴比妥 卡马西平
西咪替丁 酮康唑 伊曲康唑 红霉素 利福平 苯妥英 卡马西平
氨氯地平: 组织分布容积最高的CCB
小结-氨氯地平
分子中具有独特的正电氨基侧链，与细胞膜表面 负电荷相互作用 组织亲和力高，分布容积大
半衰期长，作用持久，T/P比值大 血药浓度低，不易发生药物相互作用 达到稳态时间(蓄积期)长，10天左右达峰效应 反复给药不会导致过量中毒。
7 6
5
4
3 2
1
由28名受试者测得的实际平均血药浓度（－＋SEM）
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14(天)
计算机模拟苯磺酸氨氯地平每天一次5mg, 连续给药14天的血药浓度时间曲线
参考文献：Faulkner et al,1986.
氨氯地平体内 药量变化 （t1/2=48 h）
R-氨氯地平使犬冠脉微血管释放NO
R-氨氯地平可以通过一种新发现的AT相关受体刺激NO释放
Modified from Mason RP, Marche P, Hintze TH. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:2155.
氨氯地平二种光学异构体的药效差异
N=9
(ng/ml)
氨氯地平血药浓度 硝苯地平血药浓度
服药后的时间(小时)
Ueda S, et al. Br J Clin Pharmacol. 1993 Dec;36(6):561-6
两类CCB的体内分布特征
全身组织
半衰期= 0.693 分布容积 / 清除率
血液
氨氯地平的长半衰期主要由于组织分布广
整体反射效应：
浓度变化速率依赖性（rate of delivery) 降压速率而不是幅度决定反射效应
DHP整体反射效应的 速率依赖性
硝苯地平
Meredith,PA
Journal of Hypertension 2004, 22:1641–164
血药浓度突然变化导致血压和心率快速上升
心率变化
血药浓度
血压下降
|
效 应 滞 后 关 系
普通制剂
缓释制剂
可溶性外膜
不溶性外膜
可崩解的基质
不可崩解的基质
普通片的崩解、溶出示意图
• 崩解时限： ≤ 15分钟 • 主要吸收部位：小肠上段
完整的药片
迅速崩解
分散溶出
缓释片释放示意图
常用技术：
膜控释、骨架控释 (不能掰开)
主要吸收部位： 小肠下段、结肠
缓慢释放，持续20小时以上
谷 3.5 6.0 7.7 8.9 9.7 10.3 10.7 11.0 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.6
排出 1.5 2.6 3.3 3.8 4.2 4.4 4.6 4.7 4.8 4.9 4.9 4.9 5.0 5.0
氨氯地平恒定一致的稳态药代动力学
血药浓度
10 （ng/ml) 9 8
T/P比值
80% 60% 40% 20%
0%
Meredith PAJ, 1993.
68% 67%
0-24h
SBP DBP
55% 53%
24-48h
氨氯地平结构独特，真正分子长效
带正电荷的氨基侧链
氨氯地平
硝苯地平
非洛地平
氨氯地平的长效由其本身分子结构决定
CI O
H3C O
CH3 O
O
H3C NH O
20 70-75
40 28-37
Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990
漏服对氨氯地平 和非洛地平缓释片血药浓度的影响
14
４
苯磺酸氨氯地平
பைடு நூலகம்
苯磺酸氨氯地平
12
血药浓度 (ng/ml)
非洛地平缓释片
3.5
3 10
2.5
8
非洛地平
缓释片
药物的消除能力在饱和限以上:等量消除
如严重肝功能障碍, 每天最大消除3mg, 则持续蓄积
氨氯地平每日一次会出现药物蓄积吗?
该药物在单位时间以恒比消除
半衰期=35-50 h (~ 48h)
每个半衰期 (2天) 消除体内药量的50%
每天(0.5个半衰期)消除体内药量的30%
-1.5 mg
-2.6 mg
2
6
血药浓度
(ng/ml)
1.5
4
1
2
0.5
0
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
参考文献：Bainbridge AD et al,1993.
漏服
时间（小时）
钙拮抗剂缓释剂型 漏服会造成血压控制作用的消失
80
舒张压>90mmHg
70
的病人(%)
60
50
40
30
20 20
Vd(l/Kg)
25 21.0
20
15
13.4
10.0 10
5.3 5
1.4
0
硝苯地平 非洛地平 氨氯地平 尼群地平 地尔硫卓
Scholz H, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1997;10: 869-72
与硝苯地平血药浓度的比较
(ng/ml)
络活喜5mg
硝苯地平控释片60mg
光学异构体问题
Chirality 手性在自然界中广泛存在
氨基酸
自然界中为L型
核苷酸中的糖 自然界中为D型
异构体药物:优势对映体
药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择 性(stereoselectivity) 消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的 不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学 异构体有特殊的亲和力与作用。
长效CCB的药理学解析
复旦大学药学院
药理学教研室 主任 程能能 教授
1
主要内容
长效CCB的演化 药物蓄积问题 药物相互作用 光学异构体
钙拮抗剂的演化发展
类别 (特异性) 二氢吡啶类 (动脉 > 心脏)
硫氮卓酮类 (动脉 = 心脏)
第一代 硝苯地平 尼卡地平
地尔硫卓
第二代 新活性成分和/或 新剂型
药代动力学特性
苯磺酸氨氯地平
硝苯地平 - 普通片 - 缓释片 - 控释片
非洛地平缓释片 卡托普利 依那普利 苯那普利
血药浓度 达峰时间(小时)
6-12
0.5 2 6
2.5-5 0.5-1.5
4 1.5
血浆半衰期 (小时)
35-50
2 (7) 2
11-16 2 1 21
生物利用度 (%)
64-80
34-43 34-43 34-43
影响缓释剂药代动力学的 可能因素
参考文献：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991
血药浓度(ng/ml)
氨氯地平可预期的剂量-浓度关系
N=12
口服药物后的时间(小时)
Williams DM, et al. J Clin Pharmacol. 1988; 28: 990-994
Zanchetti, 1997
二氢吡啶类长效CCBs的差异
药代动力学：
延长吸收过程 （清除快、变异大、不完全释放) 降低代谢速率 （清除慢、 t1/2长) 减慢分布转运 （靶位储存、膜介导作用)
浓度-效应关系：
血药浓度-效应相关 (mmHg-- ng/ml) 血药浓度-效应滞后 ( missing dose response)
用药方案： 每次5 mg 每日1次
第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 第6天 第7天 第8天 第9天 第10天 第 11 天 第12天 第13天 第14天
峰 5.0 7.0 9.0 11.0 13.0 15.0 17.0 19.0 21.0 23.0 25.0 27.0 29.0 31.0
谷
差
2.0
氨氯地平／受体复合物
A
R
AA R
高亲和力
参考文献：Nayler WG et al,1991.
清洗6小时后50%以 上仍与受体结合
作用消失缓慢
长半衰期CCB的蓄积问题
什么情况下才会有蓄积发生?
蓄积: 进入>排出 稳态:进入=排出 药物的消除能力在饱和限以下:等比消除
t1/2=48h, 每天消除30%,17mg0.3=5mg 体内药量<17mg时,消除<5mg, 阶段性蓄积
Eutomer = 优势对映体 Distomer = 劣势对映体
手性药物不同对映体的生物活性
O
N
O
NH
O O 致畸
NH
O
Cl 麻醉