文件目录1项目概述 (2)2验证小组 (3)3验证所需仪器仪表和文件资料 (3)4培训考核 (5)5验证实施与可接受标准 (5)6偏差分析及处理 (9)7验证结论 (9)8附件 (9)9参考文献 (10)复印件分发单位生产部、质量保证部、质量检验部、研发部1 项目概述1.1 验证对象概述适用于固体车间片剂生产线生产扎鲁司特片（2.5万片）所用HZ-12A型高效湿法造粒机、L YK-160湿法整粒机、CHG-I穿流烘箱、SYH-20型三维运动混合机、ZPS008旋转式压片机、JGB-10C型高效包衣机、DPP-250DII型铝塑铝包装机的清洁验证。
本次清洁验证结合扎鲁司特片的工艺验证进行。
验证前与该本次验证相关的设施设备、仪器仪表进行了再验证或校验，确认满足生产需求。
1.2 验证目的对生产扎鲁司特片（2.5万片）所用HZ-12A型高效湿法造粒机、CHG-I穿流烘箱、L YK-160湿法整粒机、SYH-20型三维运动混合机、ZPS008旋转式压片机、JGB-10C型高效包衣机、DPP-250DII型铝塑铝包装机的片剂生产线的清洁方法是否有效进行验证，以保证不同批次及品种之间的生产不产生污染及交叉污染。
同时验证产品在生产后清洁前的时间间隔。
1.3 风险评估1.3.1 风险分析原因扎鲁司特片与***片（10mg/5万）共用的设备有：HZ-12A型高效湿法造粒机、SYH-20型三维运动混合机、ZPS008旋转式压片机、JGB-10C高效包衣机、DPP-250DII型铝塑包装机；与***片（5mg/150万）共用的设备有：L YK-160湿法整粒机。
***片已做过清洁验证，通过进行风险分析以确定生产完扎鲁司特片后是否需要对共用设备再次进行清洁验证。
1.3.2风险分析方法1.3.2.1风险分析中，确定五个风险类别，并对每个风险类别指定一个分数值，用于表示其相关风险的程度。
1）水中的溶解度（主观评分范围：1～7）2）剧毒性（主观评分范围：1～5。
）3）效能（主观评分范围：1～5。
）4）处方中所占的百分比（主观评分范围：1～5。
）5）批量（主观评分范围：1～5。
）1.3.2.2 评分原理及标准各类风险都有一个评分（=Sc）；各类风险有一个权重因数（= Wf），对不同种类的风险提供量化的标准。
Sc 乘以Wf，为加权分数(Sc ×Wf = WSc)，所有的加权分数的相加，为该产品风险评估的总分数；如果一个产品中有多个API，则采用最高分数的API，为该产品的风险评估分数。
1.3.3 风险分析矩阵A：扎鲁司特B：***1.3.4风险分析及结论通过风险分析矩阵可知，扎鲁司特得分最高，故以扎鲁司特为参照物对公用设备进行清洁验证，检测主药残留是否满足两种产品共用设备的限度需要。
若能满足，则证明共用设备的清洁SOP能够将两种产品清洁到互不影响的程度，当再生产时，不需再对共用设备做清洁验证。
2 验证小组2.1 验证小组成员及职责3 验证所需仪器仪表和文件资料3.1 设备和计量器具的确认按照下表对本次验证所使用的设施设备及计量器具进行确认，确保设施设备、计量器具已经过验证或校验，能够满足验证需求。
3.2 文件资料按照下表对本次验证要执行的文件，包括设备的清洁sop、车间卫生管理制度等文件进行确认。
4 培训考核4.1 按照下表对参与本次验证的生产、QA、工程设备等人员进行本方案的培训，确保参与验证的人员能按本方案的要求实施验证，同时上岗证的要求必须得到确认。
5 验证实施与可接受标准5.1设备的清洁批生产结束后，车间设备按相应清洁操作规程，用7.2%碳酸氢钠溶液、纯化水清洁。
5.1.2取样方法5.1.2.1取样溶剂的选择：本品在丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃中易溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L 氢氧化钠溶解。
根据药品生产验证指南（2003版）清洁验证中取样溶剂的选择原则，结合本品在碱性环境下较稳定的性质及回收率试验结果，综合考虑，选择0.1mol/L 氢氧化钠为取样溶剂。
5.1.2.2擦拭法取样棉签选择市售无菌棉签。
用0.1mol/L 氢氧化钠润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶瓶口上挤压以除去多余的0.1mol/L 氢氧化钠。
选择25cm 2取样表面，用棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
每支棉签擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，用另一面再进行擦拭，方向与前一次相垂直。
擦拭完5.1.3.根据设备结构特点与清洁标准操作规程，确定设备难清洁有代表性的部位作为取样5.2 可接受标准5.2.1设备清洁后应无明显的可见污渍和粉尘残留，表面应光洁。
5.2.2清洁剂残留不会对下批生产造成影响。
5.2.3主药残留量限度（以百万分之十作为允许残留物总量的限度）：5.2.3.1如下次生产***片（10mg/5万）允许残留物总量=10×10-6×***片生产批量×理论片重（mg ）=10×10-6×50000×130mg= 65mg5.2.3.2如下次生产***片（5mg/150万）允许残留物总量=10×10-6×***片生产批量×理论片重（mg ）=10×10-6×1500000×65mg= 975mg5.2.3.3如下次生产扎鲁司特片（20mg/2.5万）允许残留物总量=10×10-6×扎鲁司特片生产批量×理论片重（mg ）=10×10-6×25000×207mg= 51.75mg5.2.3.4通过以上限度比较，当以百万分之十作为允许残留物总量的限度时，生产扎鲁司特片设备清洁后，对下批产品不产生影响，扎鲁司特的允许残留量最多为51.75mg。
5.2.4 设备表面（擦拭法）残留限度的计算公式为：Ld=允许残留物总量（以扎鲁司特计）×25/ SA（mg/25cm2）其中：Ld为设备表面扎鲁司特残留限度SA为共用设备表面积5.2.5微生物限度标准对取样棉签（生理盐水浸润，取样方法同5.1.2）进行微生物计数，其结果细菌应不大于50个/25 cm2，霉菌、酵母菌应不大于50个/25 cm2，大肠埃希菌应不得检出。
5.3专属设备清洁的检测项目及标准专属设备：气流粉碎机、CHG-I穿流烘箱；检测项目：气流粉碎机为为扎鲁司特原料粉碎设备，只需检测可见异物检查、微生物限度；CHG-I穿流烘箱为制剂烘干设备，检测可见异物检查、活性成分限度、微生物限度，取样部位为托盘；标准：目视检查设备各清洁部位应无明显的可见污渍和粉尘残留、表面光洁，活性成分限度小于56.52ug/25cm2，微生物限度符合规定。
5.4主药残留量检测5.4.1 检测方法流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用稀磷酸调pH至4.0）- 乙腈（30:70）色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(3.5μm，150mm×4.6mm)的不锈钢柱色谱条件：检测波长：239nm；流速：1.0 ml/min；进样量：10μl5.4.2对照品溶液（2µg/ml）的制备：精密称取扎鲁司特对照品20mg置100ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml置100ml量瓶中，用乙腈定容至刻度，摇匀，备用。
5.4.3供试品溶液的制备：将擦拭法取样每个取样点所得棉签投入25ml量瓶中，加20ml乙腈，超声10min，再用乙腈定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
5.4.4 计算公式主药残留量= Ai×B对×1×25×103Ar/mr×100×100×回收率主药残留量指25cm2中残留扎鲁司特的质量（µg）。
5.4.5判断标准：主药残留量应小于56.52µg/25cm25.5清洁剂残留检查：取HZ-12A高效湿法造粒机、SYH-20三维运动混合机、JGB-10C高效包衣机的最终冲洗液为供试品，测定pH值，应在5～7之间。
5.6微生物限度检查（菌落计数法）5.6.1微生物取样：用灭菌棉签蘸取少量无菌生理盐水，预洗后的药签挤去多余生理盐水，放入灭菌试管内备用。
用备用的棉签擦拭设备最不易清洁的地方，每个棉签的取样面积为25cm2。
5.6.2结果判断：细菌应不大于50个/25 cm2，霉菌、酵母菌应不大于50个/25 cm2，大肠埃希菌应不得检出。
5.7检验方法验证5.7.1色谱条件及系统适应性试验流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用稀磷酸调pH至4.0）- 乙腈（30:70）色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(3.5μm，150mm×4.6mm)的不锈钢柱色谱条件：检测波长：239nm；流速：1.0 ml/min；进样量：10μl理论板数按扎鲁司特峰计算不低于3000，扎鲁司特与相邻色谱峰的分离度应符合要求。
5.7.2对照品溶液及供试品溶液的配制方法对照品溶液（2µg/ml）的制备：精密称取扎鲁司特对照品20mg置100ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml置100ml量瓶中，用乙腈定容至刻度，摇匀，备用。
供试品溶液的制备：将擦拭法取样每个取样点所得棉签投入25ml量瓶中，加20ml乙腈，超声10min，再用乙腈定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
5.7.3专属性取棉签及取样溶剂0.1mol/L氢氧化钠做的空白溶液、对照品溶液、供试品溶液照高效液相色谱法在上述色谱条件检测。
5.7.4检测限取对照品溶液，稀释到一定倍数后进样，使得色谱图中峰高约为3倍噪声，计算检测限。
5.7.5精密度取上述对照溶液，连续测定6次，计算RSD，RSD<10%5.7.6线性取扎鲁司特对照品20mg，精密称定，置100ml量瓶中，用乙腈溶解并定容至刻度，摇匀；分别精密量取1ml置50ml量瓶，1ml置100ml量瓶中，用乙腈定容至刻度，摇匀，分别作为线性溶液⑤、线性溶液④；再分别精密量取线性溶液④1ml置10ml量瓶，1ml置50ml量瓶中，用乙腈定容至刻度，摇匀，分别作为线性溶液③、线性溶液②，再精密量取线性溶液②1ml置10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为线性溶液①。
取上述各线性溶液10μl分别注入液相色谱仪，测定峰面积，以扎鲁司特浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，按最小二乘法计算回归方程与相关系数。
5.7.7回收率A、准备一块与设备表面材质相同的500mm×500mm 的板材。
B、钢板上用钢锥划出400mm×400mm的区域，每隔100mm划线，形成16块100mm×100mm 的方块。