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子宫肌瘤简介

病理学变化：
islands small nuclei and abundant cytoplasm fairly large and conspicuous nuclei
Bulun, S. E. (2013). "Uterine fibroids." N Engl J Med 369(14): 1344-1355.
MAPK
Bulun, S. E. (2013). "Uterine fibroids." N Engl J Med 369(14): 1344-1355. MAPK：丝裂原活化蛋白激酶
SMAD：表皮生长因子同源物抑制因子 21
遗传特征
三个肌瘤相关基因位点 10q24.33, 22q13.1, 11p15.5
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肌瘤细胞起源
肌瘤组织获得TGF- β，可抑制抗凝血因子表达致月经延长
Bulun, S. E. (2013). "Uterine fibroids." N Engl J Med 369(14): 1344-1355.
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肌瘤细胞起源
Extracellular-matrix formation contributes substantially to tumor expansion
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肌瘤细胞起源
Wnt蛋白与表面Frz受体结合
基质中β-链蛋白降解减少 到达细胞核β-链蛋白增多
β-链蛋白与T-细胞转录因子
调节大量基因表达，调控细胞功能如细胞转归，凋亡及分化
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内容提要
子宫肌瘤发病机理

肌瘤细胞起源 遗传特征 表观遗传特征 E/P激素影响
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肌瘤细胞起源
专有名词
Proliferation：增殖
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遗传特征
HMGA2 过表达，肌瘤严重
HMGA2 可抑制Cdkn2a
Cdkn2a：细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A
Let-HMGA2-p14Arf 信号途径可概括为： Let-7miRNA：↓→HMGA2：↑ → 抑制Cdkn2a→ p14Arf↓
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肌瘤细胞起源
肌瘤干细胞存在MED12基 因突变，常基底层细胞无。 基因突变→ 肌瘤干细胞产 生→在正常基底层组织的存在 条件下，发展成肌瘤组织
A genetic hit, such as a MED12 mutation or a chromosomal rearrangement affecting HMGA2
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肌瘤细胞起源
β-链蛋白：自我更新、分化 持续过表达，肌瘤产生
Wnt信号途径可概括为：Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的 降解复合体解散→β-catenin积累，进入细胞核→TCF/LEF→ 基因转录（如c-myc、cyclinD1）
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胆固醇 孕烯醇酮 孕酮 11去氧皮质酮 皮质酮 醛固酮 17 羟 化 酶 17羟孕稀醇酮 17、20碳链裂解酶 去氢表雄酮 5 还 原 酶 雄稀二酮 芳 香 化 酶 雌酮 17羟孕酮 21 羟 化 酶 11 羟 化 酶
11去氧皮质醇
皮质醇
类固醇生物合成 途径和相关酶
双氢睾酮
睾酮
17雌二醇
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肌瘤细胞起源
肌瘤组织生长需要E,P作用 还需要多功能躯体干细胞参与
体内实验表明，肌瘤细胞的生长，不仅需要E和P的作用， 还需要有多功能躯体干细胞的存在。 躯体干细胞存在的意义：为什么肌瘤的生长离不开正常组 织的存在？
子宫肌瘤发病机理
孔令江 2014.3.19
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内容提要
子宫肌瘤简介
子宫肌瘤发病机理
子宫肌瘤治疗药物
总结提升
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内容提要
子宫肌瘤简介
发病率： 危害性： 病理学变化 ：
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Differentiation：分化
Asymmetric division ：不对称分裂 Self-renewal ：自我更新 Paracrine ：旁路分泌
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肌瘤细胞起源
来源于子宫肌层的单体干细胞
在卵巢激素的作用下形成肌瘤
在卵巢激素的作用下，此系列的单体干细胞的可以进行自 我更新（self-renewal）和产生子代细胞 肌瘤组织中所含有的单体干细胞，少于正常基底层组织 肌瘤组织干细胞中含有MED12突变基因
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E/P激素影响
E/P激素的产生来源
皮肤脂肪组织：也可以分泌性激素？ 肾上腺：少量性激素 卵巢：95%的性激素来源于此
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E/P激素影响
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表观遗传特征
DNA甲基化： DNA甲基转移酶 组蛋白修饰
DNA甲基化： DNA甲基转移酶
DNA启动子 →甲基化→基因表达↓：对干细胞基因的表达影响很大！
Bulun, S. E. (2013). "Uterine fibroids." N Engl J Med 369(14): 1344-1355.
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肌瘤细胞起源
肌瘤组织来源于正常子宫肌底层细胞，但是是有基因突变 的那部分
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子宫肌瘤简介

发病率：
50岁左右的人群，约70%的白人或80%的黑人存在至少 一个以上的肌瘤！ 约15-30%的这些患者，会表现出几个不同的临床症状
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子宫肌瘤简介

危害性：
子宫肌瘤临床症状：子宫出血，贫血，不孕，习惯性流产， 早产，难产，骨盆疼痛，尿频，便秘等！ 在美国，每年用于治疗子宫肌瘤相关疾病的花费估计在 59-344亿美元之间！
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遗传特征
MED12
编码
调节复合物
蛋白
26个亚单位
调节基因的起 始转录
基因
briding
复合 物
复合 物
= MED12蛋白+(MED13蛋白+CDK8+Cyclin C)=the CDK8 module
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遗传特征
MED12调节经典的WNT通路
MED12 binds 蛋白 基因缺失 基因突变
β-catenin
调节经典的 WNT通路
肌瘤 生长
WNT表达↑
激活
β-catenin
MED12蛋白限制，胚胎期“β-catenin”依赖性组织的生长
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两个基因HMGA2、MED12
HMGA2，被公认的癌基因，表达产物HMGA2蛋白是一种 非组蛋白染色质相关蛋白,可与染色质结合改变其结构或直接 与相关蛋白作用,调节其他基因的转录,继而诱发肿瘤形成。
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肌瘤细胞起源
肌瘤干细胞的生长需要具有较多雌激素和孕激素受体的子 宫肌层细胞参与： (WNT)–β-catenin pathway
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肌瘤细胞起源
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E/P激素影响
E激素的影响
雌激素： 介导PR的表达