苏为科创新团队学术报告化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析一、化学药物工艺改进研究的背景二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析三、结语•（1）仿制药依然是中国药企的主导，工艺是核心以色列TEVA 的成功，在世界范围内兴起仿制热潮1986200120042010收购美国罗瑞恩74亿美元大手笔收购Ivax50亿美元德国大型仿制药生产企业Ratiopharm 公司收购美国列蒙以仿为主，仿中有创，仿创结合•（2）环保力度与绿色化学，红与白双管齐下经济发展不能以牺牲环境为代价“解铃还需系铃人”•（3）市场竞争加剧，中小企业求生存谋发展，工艺是否先进成了最后的救命稻草赢得市场赢得市场成本低成本低工艺先进工艺先进反之，则被市场所淘汰！！！在中小企业居多的中国尤为严峻•（4）知识产权日益被重视，规避专利是权宜之计，创造专利则是长久之计用于镇痛附加专利保护多晶形处方盐/水合物医学用途合成路线给药途径纯化剂量方案检验技术包装配合物变化中的中国专利法案. 1984年—遵照巴黎协定（15年期限，药品不能获得专利权）. 1992年—TRIPS协议修订案（20年期限，允许获得药品专利权）. 2001—为加入WTO做了修订. 更多的仿制药获得专利保护. 如果发生侵权，中国的生产厂商将会被海外企业追究责任• 1. 两个概念药物合成路线：针对新药，尽快地在实验室中得到该药物，以便进行随后的其他药学工作和药效毒理等相关的新药筛选研究，几乎不顾及制备成本和工业化生产中可能遇到问题。

针对已上市的药物和已申请临床研究的药物，其化学结构明确，疗效肯定，其工艺路线设计的关键是应用有机合成理论和技巧设计出合乎工业化生产要求的工艺路线。

药物合成工艺：药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产业化的桥梁与瓶颈。

药物合成工艺的研究是医药产业化的一个关键因素，是现代医药行业的关键技术领域之一。

工艺改进是化学药物合成工艺研究最重要的内容。

为新产品寻找更好的技术路线和较满意的工艺条件改进老产品的生产工艺工艺改进追溯求源法类型反应法模拟类推法异常现象法新反应新技术药物合成工艺改进的研究方法有机合成、化学工程等（1）追溯求源法基本内容：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。

“我想：希望本是无所谓有，无所谓无的。

这正如地上的路；其实地上本没有路，走的人多了，也便成了路。

”•培美曲塞二钠是礼来公司耗巨资、历经十年开发成功的抗肿瘤药物，也是首个可以三个不同的酶作为靶标的叶酸拮抗剂，2004年2月在美国上市。

截止目前，培美曲塞二钠已在70余个国家被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤和NSCLC二线治疗。

追溯求源法实例分析：专利路线1：优缺点分析:(1)反应原料易得,适合于产业化;(2)反应步骤多（11步）,总收率低（10%）;专利路线2：优缺点小结:(1)同样存在着反应步骤长的问题，总收率也不是很高，仅为15%。

(2)在L-谷氨酸二乙酯缩合反应中仍需用到价格较高的CDMT ，成本上没有优势。

怎么样才能规避礼来的专利，提高收率并降低成本呢？经过总结和综合分析，考虑综合生产成本，我们设计了以下合成路线：以对溴苯甲酰氯为起始原料，经酰胺化、偶联、溴代、缩合、水解共计五步反应合成培美曲塞。

O ClBr(1)H 2N-L-Glu(OEt)2ON HBrCOOEtCOOEtHN NONH 2H 2NHN NO H 2NON HCOOEtCOOEt N HO ClBrON HBrCOOEtCOOEt ON HCOOEtCOOEt OO N HCOOEt COOEtO Br HN NOH 2NON HCOOEtCOOEtN HHN NO H 2NON HCOOHCOOHN HPMAPMBPMCPMDPM95%72%PMBPMD 73%93%Total yield = 46%授权专利证书（2）类型反应法基本内容：类型反应法是指根据药物分子的化学结构类型和功能基特点，利用典型的有机化学反应与合成方法，进行合成工艺设计。

对于有明显类型结构特征和官能团的药物分子，通过采用类型反应法进行合成工艺路线的设计。

基本步骤：类型反应法包括有机合成中通用方法，功能基的形成、转换和保护等。

反应单元相同，顺序不同或原辅料不同，反应的难以程度及条件随之发生变化。

如果功能基的形成与转化反应的排列方式在两种以上，不仅要从理论上考虑其合理性，还要从实践的角度，对原辅料、设备和条件进行实验。

通过实验设计及其优化，实现选择。

类型反应法实例分析：——苯甲酰吡咯的合成（术后镇痛药酮洛酸氨丁三醇关键中间体）O N HN H PhCOClClCH 2CH 2Cl N H PhOC NCOOEtPhOC COOEt 1)NaOH N PhOC COOHNPhOC K 2CO 3 , n -Bu 4N +Br -ClCH 2(COOEt)2K 2CO 3 , n -Bu 4N +Br -NPhOC CH(COOEt)2KMnO 4, Mn(OAc)2HOAc, NaOAc 2)HCl 以苯甲酰吡咯为中间体的合成路线：z ：Jones 报导了在碱液中直接用苯甲酰氯对吡咯进行酰化，但产率太低。

Australia J Chem,1964, 17(9)∶1056.ClO N H N H Oz Kakushima等人以N-苯磺酰基吡咯为原料，在BF3催化下，用苯甲酰氯或苯甲酸酐进行酰化，该方法步骤繁杂，反应时间长，且会生成异构体3-苯甲酰吡咯.J Org Chem,1983,48(19)，3214.z Muchowski 报导了一种Vilsmeier-Haack 芳酰化法，用草酰氯和N,N-二甲基苯甲酰氨反应生成的络合物为酰化剂，该方法收率尚可，但反应和后处理共需3d ，而且产品的提纯需柱层析。

US .1992：5082951z White 等人也报导了一种改进的Vilsmeier-Haack 芳酰化法。

即用苯甲酰吗啉和氧氯化磷反应生成的络合物为酰化剂，然后与吡咯在室温下反应17h 制得产品。

反应中用到较贵的吗啉，且反应仍需约一天的时间。

后来，中国吴成军等用N,N-二甲基苯甲酰胺代替苯甲酰吗啉，在二氯乙烷中回流1.5h ，以增强N,N-二甲基苯甲酰胺与三氯氧磷生成的络合物的酰化活性，达89%，适合于工业生产。

J Org Chem ,1977,42(26)，4248z 我们课题组借鉴前人的经验，以双（三氯甲基）碳酸酯替代三氯氧磷，以甲苯替代二氯乙烷作溶剂，回流反应1.5-2h ，收率可达90%，相比现有工艺环境更友好，更适合于工业生产。

（3）模拟类推法基本内容：有些药物或中间体的合成设计可以参考已知的、类似化合物的合成方法完成，称为模拟类推法。

其核心内容在于适当的类推和对有关化学反应的掌握。

基本步骤：采用模拟类推法首先分析现有目标药物的分子结构，找出现有工艺中合成与此结构类似的路线进行比较，确定是否可行，再建立具体的研究方案进行试验研究。

黄连素(Berberine)的全合成：模拟类推法实例分析：黄连素是黄连、黄柏、三棵针等植物的提取物。

一棵八年生黄柏树只能提取黄连素75克，按国内每年需黄连素500吨计，一年就要砍掉八年生黄柏树5370多万株。

全合成黄连素的工艺路线是由该厂于上世纪70年代初开始研制，70年代中期研制成功，并通过了国家技术鉴定，在1978年召开的全国科技大会上，获国家发明三等奖。

1981年，国家投巨资建成了年产30吨规模生产线，但由于生产工艺水平落后、成本高，无法与植物提取黄连素竞争，结果严重亏损，于1994年彻底停产下马。

其经典全合成方法至少包括八步化学反应：OCH 3OCH 3COOHSOCl 2OCH 3OCH 3COClO ONH 2OONHOOCH 3OCH 3POCl 3OONOCH 3OCH 3NaBH 4OONHOCH 3OCH 3Br 2/AcOH以上方法步骤较长、收率较低，实用意义不大。

鉴于结构上的相似性，有人参考巴马汀(Palmatine)和镇痛药延胡索乙素(四氢巴马汀硫酸盐，Tetrohydropalmatine Sulfate)的合成方法，设计了更为实用的合成路线。

O ONHOCH 3OCH 3BrOONOCH 3OCH 3BrHCHOZn/NaOH O ONOCH 3OCH 3O ONOCH 3OCH 3Cl黄连素，又名小檗碱巴马汀延胡索乙素巴马汀的合成方法：OCH 3OCH 3H 3COH 3CONOCH 3OCH 3O ONH 2CHOH 3CO H 3CONOCH 3OCH 3OO/HCOOHH 3CO H 3CONOCH 3OCH 3(H)ClO 4以下为参考巴马汀的合成方法设计的黄连素的合成路线，综合评价符合工业化要求。

OCH 3OCH 3NOCH 3OCH 3O ONH 2CHONOCH 3OCH 3OO/HCOOHN OCH 3OCH 3ClO OO OO O黄连素及其盐类的制备方法，ZL 01106089.14年间，生产能力提高5倍，创造了190多人的就业岗位。

与原工艺相比，在人员减少22.6％的前提下，产量增加了15倍，厂房面积还用少400多平方米，劳动生产率提高了19.3倍，原料消耗比原工艺降低了51.87％，一年节约化工原料6320吨，制造成本比原来降低了57.88％。

此举使原来严重亏损的产品一跃而成为厂内拳头产品之一，使黄连素这个老产品起死回生、重新焕发了青春，新增销售额1.71亿元，新增纯利润2714万元，出口创汇15万美元，创造了巨大的经济效益。

二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析（4）异常现象法基本内容：化学反应过程中的异常现象往往隐藏着一些有待揭示的原因，进行深入研究，因势利导，通常会取得意想不到的效果。

二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析异常现象法实例分析：巯甲丙脯酸（卡托普利关键中间体）的合成工艺改进：HSCH 3O NCOOHH 3CSOCH 3OOH H 3CSHOCH 3OOH H 3CSOCH 3O ClSOCl 2H 3CSOCH 3ON HNCOOH COOHH NH 3CSOCH 3ONCOOHNHKHSO 4H 3CSOCH 3ONCOOHHSCH 3ON COOH原工艺：US 4046889, ES 497020异常现象：HNCOOHH 3CSOCH 3OClH 3CSOCH 3ONCOOHH 3CSOCH 3ONCOOH.H 2O (S,S-酰托普利）(R,S-酰托普利）谢美华，宁奇卡托普利的合成工艺改进CN 1059, CA1992, 116:21464新工艺：H 3CSOCH 3OOH H 3CSHOCH 3OOH H 3CSOCH 3O ClSOCl 2HSCH 3ONCOOHH 3CSOCH 3O NCOOHH 3CSOCH 3ONCOOH.H 2O HNCOOH1.投料摩尔比2.除酸剂3.反应温度4.加料方式和速度5.溶剂选择6.溶剂用量1.减少了成盐、提纯及游离步骤2. 投产后，原料成本下降35%；3.生产周期缩短近50%。