IVF中的黄体支持
主要内容
是否需要
何时开始 持续时间 剂型及给药途径 常见问题
孕激素的生理作用
• 松弛平滑肌, 减少子宫收缩 • 使子宫内膜从增生期转变为分泌期, 利于受精卵着床 • 参与妊娠的免疫调节 • 宫颈口闭合 • 抑制输卵管收缩 • 与雌激素联合促进乳腺发育 • 对下丘脑负反馈, 使FSH分泌下降 • 兴奋下丘脑体温调节中枢, 体温提高0.5度 • 促进水钠排出 • 加速阴道上皮脱落
• hCG日 • 取卵日 • 取卵次日 • 胚胎移植日
雌二醇可增加子宫收缩
孕酮可引起深度子宫静止
天然黄体酮可以阻断钙通道而松弛子宫平滑肌
IVF-ET时子宫收缩可降低着床率
0.25
0.2
0.15
着
床 率
0.1
0.05
0
<3.0
3.1-4.0
4.1-5.0
P <0.0001, ANOVA
>5.0 UC/Min
• 醋酸甲羟孕酮 (MPA) • 醋酸甲地孕酮 • 醋酸氯地孕酮 • 醋酸环丙孕酮
黄体酮衍生物 • 美屈孕酮
合成孕激素
结构与孕酮或睾酮相关
19-去甲基睾酮
雌烷 炔诺酮 (NETA) 烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮 Norethinodrel
甾烷
• 炔诺孕酮 • 地索高诺酮 • 诺孕酯 • 孕二烯酮
黄体-胎盘功能替换
Yen Maternal Fetal Medicine Saunders Philadelphia1994
妊娠试验阳性
(Penzias, 2019; Jacobs and Balen, 2019)
因非孕孕常8酮大周个 ，体 为基 确础 保值 所及有黄患体者胎都盘得转到换应期有支的持个，体建化议差孕异
刺激周期的黄体期可缩短1-3天
多发黄体
高 P4 – 高 E2
激素分泌的持续时间缩短（1~ 3天）
肌注黄体酮可延缓未妊娠者的出血时间，机制尚不明确， 有观点认为肌注造成的超生理的血中P4浓度可能引发卵巢因素， 阻止子宫内膜的破溃。*
*Roman E et al. Human Reproduction 2000;15(7):1435-9
Levine & Watson. 在绝经后女性中比较雪诺同 8%阴道给药与Prometrium口服给药. 生育和不育 2000;73:516 –21.
主要内容
是否需要 何时开始 持续时间 剂型及给药途径
常见问题
ART治疗中早期出血问题
•自然妊娠早期出血发生率约在20%左右[1] •ART治疗,早期出血的发生率在29-36%[2]
取卵日给药降低胚胎移植的宫缩频率,提高着床率
Group B Group A
例 数
方法
43
取卵日用 P
hCG日宫缩 频率
4.6±0.3
ET日宫缩 频率
2.8±0.2
41
移植日用 P间
黄体支持开始时间
结果
Williams et al 2019 取卵后3天 vs 取卵后6天
黄体酮给药途径
给药途径
特点
肌注给药 阴道给药 口服给药
无肝脏首过效应、血药浓度高、油剂、不方便、痛 苦、局部反应大
靶向子宫首过效应，子宫局部浓度更高 血药浓度稳定
肝脏首过效应、生物利用度低仅剂量的10%产生P活 性、副作用大、血药浓度不稳定不能充分支持子宫 内膜发育
P阴道给药有以下优点：方便、病人依从性好、过敏反应少 黄体支持有效性相似于肌注途径，较口服途径好
•COH大量卵泡生长，雌孕激素比例失调 •穿刺抽吸卵泡，导致部分颗粒细胞丢失 •GnRH类似物的降调解降低内源性LH对黄体的刺激作用 •高水平的雌孕激素抑制黄体发育
黄体期缩短 临床证明黄体支持可提高IVF-ET后的妊娠率
主要内容
是否需要
何时开始
持续时间 剂型及给药途径 常见问题
何时开始黄体支持？
• LPD被认为是子宫内膜失去容受性的原因之一
正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子 是一个动态的平衡
黄体生成因子
人绒毛膜促性腺激素（HCG） 促黄体生成激素（LH） 孕酮 小剂量雌激素
溶黄体因子
前列腺素 催产素 大剂量雌二醇
在刺激周期黄体期的孕酮水平
(Macklon et al, 2019）
IVF-ET中黄体支持的原因
20
主要内容
是否需要 何时开始
持续时间
剂型及给药途径 常见问题
何时结束黄体支持?
• β-hCG阳性 • 见胎心时即妊娠6～7周 • 妊娠8～9 周 • 妊娠12周
黄体切除后的妊娠结果
25
*
Plasma Progesterone (ng/mL)
20
*
15
10
5 0
0
另有7名孕7周患者输卵管结扎+黄体
正常月经周期E2和P分泌特点
非妊娠妇女正常黄体期P及E2分泌峰始于排卵后4d并持续约1W左 右，血清Peak P 浓度4-20ng/ml，是Peak E2的40多倍，月经来潮4d 开始下降
血液中孕酮水平
排卵前 黄体期 早孕期 中孕期 晚孕期
1ng/ml 5-20ng/ml 20-30ng/ml 50-100ng/ml 100-400ng/ml
“…在阴道给药补充黄体酮治
n = 63
疗，提前出血的患者，其雌
二醇水平较低”
• “这说明患者没有妊娠，出 血是一个结果，而不是没有 怀孕的原因”
• “…出血反映的是没有怀孕， 而非黄体支持不够”
Roman E et al. Hum Repro. 2000. Penzias AS & Alper MM. Repro BioMed Online 2019
Williams SC et al, Fertil Steril 2019,76:1140-43
Mochtar MH et al, Hum Repro 2019, 21:905-08
Demirel LC et al, Abstract of 19th ESHRE, 2019
Sohn SH et al, Fertil Steril 2019, 71:11-14
针剂黄体酮注射的利弊
• 效果好 • 20~50mg /天，生理性血浆水平 • 疼痛 • 偶有局部感染脓肿发生 • 偶有局部皮肤过敏 • 需要护士或丈夫帮助注射 • 5例报道：IVF后因注射黄体酮导致的急性
嗜伊红细胞型肺炎
口服孕酮作用机理
雪诺同®8%比口服黄体酮血药浓度更加稳定
入组前至少3个月雌激素治疗；筛查时孕酮 ≤ 2 ng/ml
睾酮结构 相关的合成孕激素（炔诺酮及 其衍生物、左旋十八甲及其衍生物等）
天然：(最常用) 口服 肌注 阴道给药 直肠给药
GnRH激动剂：尚在探索
27
孕激素分类
天然孕激素
自然界中固有的
• 黄体酮
19-去甲基孕酮 17 -羟孕酮
• 地美孕酮 • 普美孕酮 • Nestorone • 屈美孕酮
临床上LPD的诊断存在争议
• 黄体维持的时间不足（≤11d) • 自然周期黄体中期的孕酮阈值水平？
（P呈脉冲式分泌并不能反映内膜的成熟程度） (Batista et al, 1994)
• 黄体期内膜的组织学时相延迟>2天
（正常月经周期妇女同样存在）(Jones, 1991; Dawood, 1994)
Everret C. BMJ2019;315:32-34 Goldman JA et al. Hum Reprod 1988;3:807-809 Holfmann GE et al. Fertil Steril 2019;77:223-228
早期出血原因分析
Distribution of the onset of menses following HCG (day 0) in non-pregnant women
取卵后6天的临床妊娠率降低24%
Mochtar et al 2019 比较HCG日/取卵日/ET日开始黄体支持
无差异
Demirel et al 2019 比较取卵日和取卵后48小时
Sohn et al 2019
比较取卵前12小时和取卵日
无差异 取卵前12小时开始会降低临床妊娠率
多数认同黄体支持开始时间应在取卵后至胚胎移植前
黄体期P和E的作用
• P是黄体期维持黄体功能的主要激素，是为妊娠进 行内膜准备的关键
• E虽然在黄体期与P同步分泌，但E不直接影响黄 体功能，E可能刺激P受体生成，间接促进P的功 能
自然周期黄体功能不全(LPD)的原因
• 卵泡发育不良
• 黄体功能缺陷
• 其它各种临床问题
– 高泌乳素血征 – 高雄激素状态 – 消瘦 – 精神压力 – 过度运动 (Ginsburg, 1992)
†
切除术后进行黄体酮替代,没有流产
4
8
12
16
黄体切除后天数
孕7周仅输卵管结扎 * 继续妊娠
孕7周输卵管结扎+黄体切除术 † 自发流产
孕8周以上,输卵管结扎+黄体切除术
Csapo AI. Ciba Found Symp.1977;47:59-210. Csapo AI, Pulkkinen M. Obstet Gynecol Survey. 1978;33:69-8.
10-12周较合适
(Costabile et al., 2019)
孕10-12周
(Check et al., 1991)
主要内容
是否需要 何时开始 持续时间
剂型及给药途径
常见问题
黄体支持的药物及剂型