特殊人群的临床药物代谢动力学妊娠期、哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童、老年人孕妇及哺乳期妇女的药物动力学变化掌握妊娠期药代动力学特点；药物在胎盘的转运与转运部位、胎盘转运药物的方式、药物通过胎盘的影响因素；了解妊娠期合理用药的意义。

熟悉妊娠期合理用药、妊娠期常用药物；分娩期临床用药；哺乳期临床合理用药受精1~2周“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。

受精后3~8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。

受精8周(孕10周) 以后仍有一些结构和器官未完全形成，至14周(孕16周) 会造成某些畸形（腭和生殖器）。

孕16周以后主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。

•妊娠期药物的吸收➢胃酸分泌减少，胃排空时间延长、肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。

➢弱酸性药物口服吸收延缓、减少；弱碱性药物吸收增多➢早孕时呕吐频繁，临产时胃排空时间延长，口服吸收受影响，此两期孕妇不宜口服给药➢血容量增加，皮肤、粘膜给药吸收增加妊娠期药物的分布血容量增加，血药浓度降低。

妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％妊娠期白蛋白减少，内分泌激素分泌增加，蛋白结合部位被占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。

妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化.高雌激素水平使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢妊娠期血药浓度降低的药物：硫酸镁、地高辛、碳酸锂、抗菌药青霉素类、氨基苷类及呋喃妥因。

妊娠期蛋白结合率降低的药物：地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸类及磺胺异噁唑。

（体外试验）药物经胎盘的转运与代谢药物→母体血液—胎盘屏障—胎儿血液胎盘屏障（placental barrier）：绒毛的基底膜和绒毛周围的免疫防御物质构成了一道防御体系。

早期胎盘膜由合体滋养层、细胞滋养层和基膜、薄层绒毛结缔组织及毛细血管内皮和基膜组成。

发育后期，由于细胞滋养层在许多部位消失以及合作滋养层在一些部位仅为一簿层胞质，故胎盘膜变薄，胎血与母血间仅隔以绒毛毛细血管内皮和薄层合体滋养层及两者的基膜，更有利于胎血与母血间的物质交换。

药物在胎盘的转运部位药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左右, 药物通过VSM到达胎儿大大增加1. 药物的转运方式简单扩散：分子量<1000易化扩散：葡萄糖和铁主动转运：氨基酸、水溶性维生素、微量元素。

特殊转运：经胎盘转化后再转运。

核黄素。

胞饮：免疫球蛋白。

直接进入胎儿血循环：胎盘物理性破损。

2. 影响药物转运的因素胎盘：有效面积、血流量、厚度。

母体的血药浓度：剂量、给药次数、给药途径、肝肾功能药物：药物与血浆蛋白的结合能力、药物的分子量、药物的脂溶性和解离度。

药物在母体内与血浆蛋白的结合力低易通过：甲氧西林40％；双氯西林96％。

妊娠期血浆蛋白浓度及结合部位减少，导致药物游离浓度升高。

地西泮等。

药物的脂溶性高易通过：安替比林离子化程度低易通过：胎儿血PH值比母体低0.1，弱碱性药物易进入胎儿体内。

3.胎盘的药物代谢微粒体混合功能氧化酶：还原、水解代谢内源性物质的酶：肾上腺素、组胺、雌激素等。

氢化可的松、皮质醇及泼尼松通过胎盘转化失活为11-酮衍生物，而地塞米松通过胎盘时不经代谢直接进入胎儿体内，因此治疗孕妇疾病，可用泼尼松；治疗胎儿疾病时则宜用地塞米松。

胎儿药动学特点药物→母体血→胎盘转运→胎儿→胎盘转运→母体血肾与胆囊的排泄功能差，羊水肠道循环1/3~2/3经静脉导管直接进入心脏和脑血脑屏障不全肝脏代谢能力有限药物在胎儿体内的吸收➢胎盘转运药物的主要吸收方式，脐Ｖ→肝→胎儿全身→羊水，存在首过效应。

➢羊膜转运药物于羊水中吸收。

羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。

大部分药物经胎盘进入胎儿体内,也有少量经羊膜进入羊水,羊水中的药物可被胎儿吞饮,胃肠道吸收,药物经胎儿肾脏排泄到羊水中后可再被胎儿吞饮吸收,称羊水肠道循环胎儿药物分布➢血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。

有60%～80%脐静脉血经肝脏，故其药物浓度高.胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢。

静脉导管直接连接脐静脉和右心房，药物到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，故对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。

胎儿血浆蛋白含量低于母体，游离型药物比例较高，易于进入组织。

胎儿的药物代谢肝脏胎盘肾上腺承担药物的代谢。

➢肝脏代谢妊娠3月起，胎肝开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。

肝外代谢胎盘和肾上腺胎儿的药物排泄妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄作用，慢。

存在羊水肠道循环。

通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。

代谢后极性和水溶性均增大的药物，在胎儿体内易蓄积。

胎龄14～25周的胎儿，每克肝组织含有与成人类似含量的细胞色素P450。

缺乏葡萄糖醛酸转移酶。

氯霉素。

芳香族化合物羟化代谢，形成的环氧化物影响器官发育，与致畸有关。

胎龄6～7周，胎儿肝脏就有羟化芳香族化合物的能力。

代谢产物水溶性增高，难以通过胎盘返回母体，在胎儿体内蓄积。

地西泮（N-去甲地西泮），反应停。

药物致畸作用1.用药时期的胎龄与致畸的关系高度敏感期胎龄畸形第1-2周:孕卵着床前后. “全”或“无”第3周：心脏异位、独眼、缺肢畸形、并腿畸形第4周：无脑儿、缺肢畸形第5周：半脊椎、白内障、腿小、颜面裂、膀胱外翻第6周：腿小、唇裂、晶体状白内障、先天性心脏病、主动脉异常第7周：先天性心脏病、室间隔缺损、肺动脉狭窄、腭裂、小下颌第8周：先天性心脏病、隐睾症、短指第9周2.与致畸有关的药物分类美国FDA: A、B 、C 、D、X五类A类：早期应用未见危害。

例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。

充分指征时可用.B类：动物生殖试验中未显示危害。

多数临床常用药，如青霉素。

充分指征时可用.C类：动物研究中证明对胎儿有副作用（致畸或使胚胎致死或其他），但缺乏临床研究资料，权衡利弊。

D类：有一定的损害，但无替代药物。

权衡利弊。

如抗癫痫治疗时用药。

X类：已证实有严重致畸作用。

禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。

例如当前治疗痤疮药物异维甲酸，孕妇应用后，胎儿可发生多发性畸形。

药物对胎儿危害的分类标准A：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ，可能对胎儿的伤害极小。

A类等药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸（胎儿颅面发育异常、先天性心脏病及神经系统畸形），而成为X类药物B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应( 中、晚期无危险证据)B类药物亦不很多，所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物，洁霉素、林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是B 类药。

甲硝唑对啮齿类动物可以致畸，对于人类，长时间积累的大量临床资料中证实在早期妊娠时应用并未增加胎儿的致畸率在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。

药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。

C类药物较多，此类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。

如氧氟沙星对C类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药物则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患者或患者家属说明选用该药的理由对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕妇疾病肯定有利。

( 对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效时可用)D类的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。

如四环素族、氨基糖甙类、抗肿瘤药几乎都是D类药镇痛药小剂量使用为B类药，大剂量使用则为D类药；镇静催眠药、抗癫痫药、利尿剂中不少属D类阿司匹林在小剂量使用时为C类药，但长期大剂量服用时，则对胎儿不利而成为D 类药。

动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该药物应用，危险明显地大于任何有益之处。

该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。

维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物，维生素A的衍生物维甲酸是一种治疗皮肤疾病的药物，也是X类药物。

在早期妊娠时大量饮酒，摄入大量乙醇可以使胎儿发育不良或发育畸形。

因此，乙醇在FDA 分类中饮酒量少属D 类，量多即归入X 类。

此外，镇静药中氟西泮、氟硝西泮均属X类药物，抗肿瘤药氨基蝶呤也属X 类药物。

妊娠期用药原则有明确诊断和用药指征。

权衡利弊，随时调整剂量和及时停药，小剂量有效的避免用大剂量。

单药有效的避免联合用药。

必须用药时避免使用新药和偏方，有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。

根据孕周大小虑用药，早孕期间避免使用C类、D类药物。

若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。

妊娠期常用药物抗感染药物抗生素大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。

❖青霉素族Penicillins B❖头孢菌素族Cephalosporins B❖红霉素族Erythromycin B(替代青霉素耐药)❖呋喃妥因Nitrofurantoin B（泌尿道）抗真菌药应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。

灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。

酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。

抗寄生虫病药滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。

甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。

抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。

强心和抗心律失常药大多数正常剂量的药物对胎儿无致畸作用近年用地高辛、洋地黄、腺苷等强心药未见致畸的报道；奎尼丁、普鲁卡因、利多卡因、美西律、普罗帕酮、普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓等治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道；抗高血压药长期服用降压药可增加胎儿药物接触量，而血压下降太快可导致胎盘灌注减少硫酸镁是目前产科治疗妊高血症的首选药心得安可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿低血糖及心动过缓、胎儿低血压中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物；卡托普利可显著降低胎盘灌注量，造成胎儿宫内缺血、缺氧不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药必要时孕期可慎用。

利尿药禁用抗惊厥药常用的水合氯醛，未发现不良作用；适量应用硫酸镁治疗妊高症；临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。