– 枯否细胞分泌释放的细胞因子 ，释放后作用于Disse间隙内 处于静息状态的贮脂细胞，使其成为活化的脂质细胞(肌成 纤维细胞)，然后多种细胞因子再与活化的肌成纤维细胞膜 上的受体结合，从而导致肌成纤维细胞增殖、胶原合成增加 并沉积于细胞外，由I型胶原代替基底膜，使Disse间隙毛细 血管化，以致使肝细胞功能损害及肝内血管阻力改变，肝细 胞解毒、代谢作用减弱
– 主动性纤维化
• 持续反复发生的淋巴组织为主的细胞浸润，结缔组织逐 渐蚕食肝小叶
10Βιβλιοθήκη • 发病机制– 胶原的异常沉积 – 细胞合成胶原增加 – 细胞因子增加胶原的合成 – 糖蛋白及蛋白多糖的作用
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• 胶原是如何合成的?
– mRNA增加：各种致病因子如肝炎病毒、酒精的一级代谢产 物乙醛、血吸虫、CCL4等直接通过细胞因子刺激细胞基因 转录，而使mRNA增加
– 螺旋结构的形成：在核蛋白体上转译为-链，三股肽链形 成螺旋结构
– 前胶原排出细胞：三股螺旋的肽链经过羟化和糖化两个步 骤，交联在一起形成前胶原通过高尔基体及微管排出细胞外
– 胶原分子的产生：细胞外，前胶原分子两端的非螺旋球形伸 展部被肽酶切断。中间部分为胶原分子，氨基端肽被切下即 为P-III-P
– 国内发扬祖国医学的特色，减缓或阻止肝纤维化的 进程，大有可为
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• 基本概念
– 肝纤维化既是肝脏内纤维结缔组织异常增生的病 理过程
– 同时也是慢性肝病进一步向肝硬化发展的主要中 间环节
– 现在认为肝纤维化是肝脏对各种慢性损害的疤痕 反应所引起的疾病
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• 基本概念
– 纤维结缔组织
• 包括细胞成分及细胞外间质两大部分 细胞成分主要包括贮脂细胞、成纤维细胞和单核细胞 细胞外成分有胶原、糖蛋白及蛋白多糖 每克正常肝组织湿重5.56.5mg胶原，肝硬化的胶原高达
肝纤维化的中西医 结合治疗
南京中医药大学 周建锋
• 讨论内容
– 研究热点 – 基本概念 – 流行病学 – 病因和发病机制 – 诊断 – 治疗 – 展望
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• 研究热点
– 近10年来，在分子生物学及细胞内信号传递领域的 研究有了飞速的发展，过去的研究主要集中在细胞 因子方面
– 国外肝纤维化的研究重点集中在基础研究。究其原 因是其治疗学一时难以突破，希望通过阐明发病机 制，研究出新的药物和方法
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• 哪些细胞参与了肝纤维化的形成？
贮脂细胞在肝纤维化的发生、发展过程中起着重要作用 贮脂细胞位于Disse腔，分泌I、III、IV型胶原和细胞外
基质，在肝纤维化时，它被细胞因子激活后转化为肌成 纤维细胞，除分泌上述几型胶原外，也明显增加非胶原 性的糖蛋白即纤维连接素及层粘蛋白的分泌 抑制静止的HSC转变为活化的肌成纤维样细胞是抗肝纤 维化治疗的—个重要途径
– 胶原分子交联成微纤维后，一部分经Fn、laminin和蛋白多糖 粘附于细胞，一部分则被胶原酶降解
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• 胶原是如何降解的？
– 在细胞外间质中的胶原可被多种蛋白酶降解，8种基质金属 蛋白酶，分为三大组 胶原酶：包括间质性胶原酶和中性粒细胞胶原酶。降解 间质性（纤维形成性）胶原，即I、III型胶原 IV型胶原酶/明胶酶：降解基底膜即IV型胶原 基质分解素：能分解蛋白多糖、糖蛋白（层连蛋白及纤 维连接蛋白）和IV型胶原及明胶 MMP激活：体内可能通过一系列的蛋白水解链激活 MMP抑制：4种特异性的金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）
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• 病理分类
– 汇管区纤维化
• 增生的纤维自汇管区呈放射状扩展向小叶周围延伸
– 肝小叶纤维化
• 肝细胞周围的纤维化
– 中央性纤维化 • 纤维化主要发生于中央静脉周围。
– 小胆管周围纤维化
• 结缔组织包绕新生的小胆管，并有胆栓形成
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• 免疫反应分类
– 被动性纤维化 • 肝内发生广泛肝细胞坏死，伴疤痕塌陷。
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• 哪些细胞因子参与肝纤维化的形成？
– 细胞因子是细胞分泌的能调节细胞功能的小分子物质 – 参与肝纤维化的细胞因子如：转化生长因子-(TGF-)、肿瘤
坏死因子叫(TNF-。)、干扰素Y(IFN-)、白细胞介素-1。 (IL-1)、成纤维细胞生长因子(FGF)
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• 细胞因子的主要作用机制？
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• 如何抑制HSC的激活？
– 活性氧能激活HSC、促进ECM合成，并进一步损伤细胞形成 恶性循环
– 脂质过氧化产物丙二醛等可促进HSC合成胶原。因此，抗氧 化治疗有利于减轻肝损伤和纤维化
– 维生素E、磷脂酰胆碱、水飞蓟素和S-腺苷甲硫氨酸等在动 物实验中均显示出抗肝纤维化作用
– 内皮素-l是调节HSC收缩的主要因子，一氧化氮(NO)能有效 地缓解ET-1所引起的HSC的收缩，利用重组腺病毒构建一氧 化氮合酶同工酶的表达裁体，经股静脉注射至肝损伤大鼠， 能明显促进NO的合成，缓解HSC收缩，并显著减轻肝内血 流阻力和门脉高压
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• 哪些细胞参与了肝纤维化的形成？
枯否细胞：激活分泌众多的细胞因子，如转化生长因子、血小板源生长因子、白细胞介素-1、贮脂细胞刺激因 子、肝素结合生长因子X等，促进贮脂细胞的增殖，大 量合成细胞外基质成分，参与肝纤维化的形成
pit细胞，它是肝脏中具有自然杀伤活性的大颗粒淋巴细 胞，主要位于肝血窦周围。当病毒性肝纤维化、自身免 疫性肝纤维化时，肝脏中pit细胞增多，而在原发性胆汁 性肝纤维化时，pit细胞明显减少。有人认为，pit细胞也 可能参与肝纤维化的形成
20mg以上
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• 肝硬化与肝纤维化的区别
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• 流行病学
– 全世界肝硬化人群平均发病率十万分之17.1 – 25% 40%的肝纤维化发展成肝硬化 – 在世界范围内，有数千万肝纤维化患者
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• 病因分类
– 病毒性肝纤维化 – 血吸虫性肝纤维化 – 酒精性肝纤维化 – 胆汁性肝纤维化 – 代谢性肝纤维化 – 中毒性肝纤维化 – 营养不良性肝纤维化 – 心源性肝纤维化
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• 哪些细胞参与了肝纤维化的形成？
– 肝细胞、窦内皮细胞、枯否细胞、贮脂细胞、Pit细胞。 肝细胞：能合成多型胶原，许多学者已基本证实至少I型、 III型、IV型、V型胶原的合成与肝细胞有关，但促使合 成的调节因子尚在研究中 窦内皮细胞：在一定诱因影响下，可以被激活释放大量 的炎性细胞因子，如血小板活化因子、肝细胞生长因子、 肝素结合生长因子、内皮素、一氧化氮、花生四烯酸等， 可扩张血管、刺激肝细胞再生、引起微循环障碍，激活 贮脂细胞合成细胞外基质成分