• 对样品的描述 • 12份药品标签或4份标签草案
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病例报告
– 包含第二期、第三期临床试验的每一个病人的病例报告 – 每一个已死亡和因不良反应退出临床试验对象的病例报告
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新药申请
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其他
– Right of Reference or Use：引述或使用已经提交FDA的信息的 权利，如果该信息不是新药申请人所提交的，必须获得书面授 权
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FDA药物申请的基本组织结构
• IRB
– 功能：确保临床试验的安全性与临床试验对象的权 益 • 利益必须基于临床试验对象本身的直接利益
– 不能基于对社会的利益
– 不能是远期利益 – 组成：至少5人，必须有一位非科学背景的成员（一 般是律师或商业人员、必须有一位具科学训练的成 员） – 职责：审批并持续审查每一项临床试验(功能与职责 相当于FDA，但立场必须独立与专业) – 利益冲突 • 临床试验人员不能成为IRB成员
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修改临床试验蓝本
临床试验申请
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FDA终止令
试验对象受伤害的风险太高，IND误导性或错误， 或者不完备，试验方法、设备及药物制造设备等 不能实验对象的安全，试验偏离IND，没有及时报 告负面试验经历/结果，药物被商业性买卖，IND 在非活动状态达五年以上，无令人信服的证据证 明药物安全…… 申请方必须在30天内就上述缺失提出说明、解释 如果FDA不接受该说明，申请方可以在10天内提 出听证要求
– 如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息
– 临床试验数据及分析 – 儿童使用试验
Squire, Sander药申请
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样品及标签
– 四份下列各样品：药物，药品，试验空白样品 – 药品包装 – 存档用副本必须包括
• 三份在药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段部分 的分析方法和分析
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新药申请
• 新药申请(New Drug Application) (NDA)
– 总述(Summary)：NDA各种数据(有效性、安全性、药理、 毒理、代谢数据等等)及信息
• 标签，包括用药指南 • 药理类别，包括药理、用途和药物的医疗作用
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专利信息
– 所有包涵药物、药物形态、药品组成、以及药物使用的专利信 息 – 专利报告要求(FDA Forms 3542和3542a)： • 新药申请号、申请方、商品名、活性成分、药性强度、剂 型、美国专利号、批准日和过期日、专利拥有人的联系信 息等等 • 在新药申请批准后30天内必须提出专利报告 • 新的相关专利必须在批准后30天之内报告FDA
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新药申请
• 专利证言(Patent Certification)
– 药物专利、药品专利、药物使用专利 • 专利信息未提交FDA (Paragraph I Certification) • 专利已过期 (Paragraph II Certification)
临床试验申请 – 临床试验蓝本(Protocols) -- 每项临床试验必须有一个蓝本， 包含 • • 该临床试验的目的和目标 每一个试验人员及其资质(含简历)，试验场所及设施， IRB每一个成员的姓名地址
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试验病人的选择标准及大略人数
临床试验研究设计，包括控制组设计以及对源于试验对 象、试验人员、以及试验分析人员的偏差的控制 决定剂量的方法、最大剂量以及试验对象的用药期 描述临床试验程序、实验测试、以及其他该药药效及控 制试验危险的方式
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FDA药物申请的基本组织结构
(1) FDA (2) 内部审查委员会(Institutional Review Board) (IRB) (3) 药物申请方(Sponsor) (4) 药物临床试验研究人员(Investigator) (5) 药物临床试验对象(subject) (1) 需要保护的对象
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新药申请
• 技术部分 – 该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段 • 药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控 及生效性控制方法， • 药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控 及生效性控制方法 – 包含用来试验生效性和生体等同性的batch record及总制 造记录 • 环境影响分析 – 非临床试验药理及毒理试验结果 – 该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)
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FDA药物申请的基本种类
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研究性药物申请 (Investigational Drug Application) 新药申请(New Drug Application) 生物药物许可申请
DNA类药物（virus plasmid, etc) 血清制品 毒素（toxin）和毒素抗体（antibody） 饱含或少于40个氨基酸的合成多肽类药物
美国FDA药物审批
主讲人：李兆阳(Zhaoyang Li) 化学博士、律师 美国翰宇国际律师事务所 Squire, Sanders & Dempsey LLP zli@ 001-415-393-9885
FDA药物审批的基本法律
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食品、药物及美容物品法（Food, Drug, and Cosmetic Act）第5章第505分章 联邦政府法规（Code of Federal Register)第21章第 312、第314和第514分章
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临床试验
• 控制试验的方法
– 安慰剂对照试验(placebo concurrent control) – 剂量对照试验(dose-comparison concurrent control) – 非治疗对照试验(no-treatment concurrent control) – 积极治疗对照实验(active-treatment concurrent control) – 病史对照试验(historical control)
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新药申请
• 市场独占要求
– 对新化合物(NCE, new chemical entity)新药，自新药申请 批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的generic新药申 请(505(b)(2)申请或者简捷新药申请(abbreviated new drug application -- ANDA)，如果一项ANDA新药申请含
• 国外上市的历史
• 该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段(称 CMC) • 该药物的非临床试验药理及毒理试验
• 该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)
• 如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息 • 临床试验数据及分析 • 结论，包含benefit/risk，及提出附加试验和上市后监 测手段
• 专利将在某日过期 (Paragraph III Certification)
• 该专利无效、不可执行、或者不会被本新药申请的新药 制造、销售和使用行为侵权(Paragraph IV Certification) – 无相关专利 – 未按时提交的专利信息对后叙generic新药申请的影响 • 如果专利信息在专利颁布后30天后提交FDA，之前提交 的generic新药申请可以不修正它自己的专利信息，之 后提交的generic新药申请必须按上述规定提交有关该 专利的专利信息
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IND非活动状态
试验活动暂停一年或一年以上
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两年没有试验对象进行临床试验
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临床试验申请
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FDA/申请方的第二期临床试验结束会议
讨论第三期临床实验
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药物上市前期会议(Pre-NDA Meeting)
讨论临床试验未解决的问题 确定有关药物有效性的研究 确定还需要进行的研究以确定该药物对孩童的有效性 讨论药物上市申请
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关键是临床试验(Clinical Trials)
试验对象的风险大
Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.
临床试验
• 第一期临床试验(Phase 1 clinical trial)
– 确定人体代谢机制和药学行为(20-80个对象)，了解 增加药剂量的副作用，以及（如果可能）有效性 • 为后面的临床试验作准备
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FDA药物申请的基本组织结构
• 临床试验对象
– 临床试验对象必须同意(Informed consent) • 解释药效 • 解释风险 – 紧急情况下可以免除同意 • 有立即死亡风险 • 同意无法获得 – 比如病人昏迷等
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• 有关安慰剂组成、制造以及控制的简单描述
• 标签 • 环境影响评估或者声明环境影响甚微
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临床试验申请
– 药理和毒理信息 – 已有的经历 – 其他信息 • 药物依赖性及可能的滥用 • 孩童使用的有效性与安全性 • 其他