★遗传病—遗传物质发生改变导致的疾病。

特点：遗传性（垂直传递）、先天性、家族性★双生子法：同卵生子-MZ，异卵生子-DZ同病率=同病双生子对数/总双生子对数*100%先天愚型 CMZ=89%，CDZ=7% / 麻疹 CMZ=95%，CDZ=87%遗传的分子基础★基因（gene）是决定一定功能产物的DNA序列。

(这种功能产物主要是蛋白质和RNA。

)★基因的化学本质: DNA 绝大部分生物（包括人类）-DNA；仅含有RNA和蛋白质的病毒 - RNA。

★断裂基因: 真核生物基因的编码序列往往被非编码序列所分割，呈现断裂状的结构，故称断裂基因☆外显子:编码序列；☆内含子：间隔的非编码序列。

内含子在转录后的加工中会被切除。

☆侧翼顺序：每个断裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼顺序。

☆启动子：位于基因转录起始点上游100~200bp范围内，能与RNA聚合酶和转录因子相互作用的核苷酸序列。

☆增强子：增强转录，可以在基因的任何位置。

☆终止子：由一段回文序列以及特定的序列5’—AATAAA—3’组成（回文序列为终止信号；AATAAA是polyA加尾信号。

）Cf. 侧翼序列虽然不被转录和翻译，但是它含有基因调控序列，对基因的有效表达起着调控作用。

★基因的生物学特性DNA分子中碱基对的排列顺序蕴藏着遗传信息，决定了基因的基本功能和特性。

基因复制与表达构成了基因的主要功能。

1、遗传信息的储存单位：遗传密码2、基因的复制：基因具有自我复制（self-replication）的重要特性。

复制发生在细胞分裂周期的S期，DNA双螺旋结构解旋为两条单股的多核苷酸链，以DNA分子自身的每一股单链为模板进行自我复制合成新的DNA分子。

复制的起点由特定的碱基序列组成。

真核生物的复制从多个位点同时开始进行。

3、基因的表达（gene expression）①以DNA为模板转录合成mRNA；转录产物的加工和修饰基因→hnRNA→剪接、戴帽、加尾→mRNA②将遗传信息翻译成多肽链中相应的氨基酸种类和序列Cf. RNA编辑（RNA editing）是导致形成的mRNA分子在编码区的核苷酸序列不同于它的DNA模板相应序列的过程，属遗传信息加工。

基因突变★突变因素：紫外线- 胸腺嘧啶二聚体（重组修复）/ 电离辐射 - DNA片段重排 / 亚硝酸 - 核苷酸脱氨基芳香族化合物（焦宁类）- 移码突变 / 烷化剂（알킬제，甲醛포름알데히드）- 核苷酸烷化并错误配对1、静态突变：在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变，分为点突变和片段突变（1）点突变：DNA链中一个或一对碱基发生的改变。

它有两种形式：碱基替换和移码突变。

A、碱基替换：DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。

转换：一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘌呤-嘧啶对所替换颠换：一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘧啶-嘌呤对所替换•同义突变：碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应。

•无义突变：碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG或UGA。

•错义突变：碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。

•终止密码突变：DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。

B、移码突变：除碱基替换外，点突变的另一种形式就是移码突变。

由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。

（2）片段突变：DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。

2、动态突变：传递中不断发生变化的突变，如三联体核苷酸数目的变化，一般是由于不等交换所致。

（“脱氧三核苷酸串联重复扩增而引起疾病的突变”）例：脆性X综合征——（CCG）n拷贝数增加3、基因突变的分子细胞生物学效应（1）酶蛋白缺陷：先天性代谢病（2）非酶分子缺陷：分子病遗传的细胞基础1、染色质：间期细胞核中遗传物质存在的形式。

- 常染色质：分布较稀疏，处于活跃状态。

螺旋化程度低，呈松散状，染色较浅而均匀，具转录活性。

- 异染色质：分布较紧密，处于抑制状态。

螺旋化程度较高，呈凝集状态，染色较深，很少转录或无转录活性- 性染色质（1）X染色质：X染色体失活假说（67）、剂量补偿效应（2）Y染色质：Y染色体长臂远端部分的异染色质（118）2、染色体：数目：2n=46 / 真核生物-由DNA和组蛋白质组成★形态结构：姐妹染色单体主缢痕=着丝粒、动粒、端粒、次级缢痕、随体、核仁组织者(115)★包装方式：DNA到染色体的四级结构模型一级结构：核小体串珠结构（DNA+组蛋白）二级结构：螺线管三级结构：超螺线管四级结构：染色单体★研究方法：制备、显带技术、核形分析Cf. 显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹。

这种带对每一条染色体来说都是独特的，可以区分和确认每一条染色体。

Cf. 核型：一个物种所特有的染色体数目和每一条染色体所特有的形态特征。

★核型分析：就是按照一定的规则顺序将染色体排列起来，并确定细胞的染色体组成。

Cf. 界标：确认每一条染色体上具有的稳定和有显著形态学特征的指标，包括染色体两臂顶端、着丝粒和明显的带。

区：位于相邻两界标之间的染色体区域。

带：指显带处理后染色体呈现深浅或明暗的部分，是连续的，没有非显带区。

染色体畸变一、染色体数目异常1、整倍体改变2、非整倍体改变（131-132）Cf. 嵌合体：具有两种和两种以上核型的个体。

例如）46,XY/47,XXY 46,XX/46,XX,t(5;8)(q23;q24.1)/46,XX,del(6)(p24)三个细胞系的嵌合体：受精卵第二次卵裂之后染色体不分离纯合体—只有一种核型的个体。

Cf. 复合非整倍体: 细胞内两种或两种以上的染色体发生异常。

如假二倍体。

46，XY，-13，+8二、染色体结构畸变1、缺失 deletion（del、末端缺失、中间缺失）：染色体断裂后没有着丝粒的片段丢失，称为缺失。

Ex. 5染色体断臂缺失：猫叫症2、倒位 inversion（inv、臂内倒位、臂间倒位、倒位环）：如果两次断裂形成的片段倒转 180°后重接，那么虽然没染色体物质的丢失，但是基因排列顺序颠倒，称为倒位。

3、易位 translocation（t）：染色体片段位置的改变称为易位，这种改变伴随着基因位置的改变。

* 相互易位：相互易位是比较常见的结构畸变，在每一号染色体中都可以发生，新生儿的发生频率约为1-2/1000。

* 平衡易位：相互易位仅有位置的改变，没有可见的染色体片段的增减，通常没有明显的遗传学效应。

★平衡易位的携带者+正常人婚配后生育的子女→可以看到一条衍生的异常染色体，导致某一易位节段的增多→部分三体；减少→部分单体，从而产生相应的遗传学效应。

* 罗伯逊易位（rob）：相互易位的一种特殊形式。

指两条近端着丝粒染色体（D/D，D/G，G/G）在着丝粒处或者其附近断裂后形成一条新的衍生染色体，一条由两条长臂相接后构成，几乎具有全部的遗传物质；而另外一条有两条短臂构成，由于缺乏着丝粒，或者几乎全部由异染色质组成，故常常丢失，它的存在与否不影响表型的异常。

* 四射体？4、环状染色体 ring chromosome（r）：当一条染色体的两臂各有一次断裂，有着丝粒的节段彼此重新连接，可以形成环状染色体。

这种情况在辐射损伤的情况下尤为多见。

5、双着丝粒染色体 dicentric chromosome（dic）：两条染色体断裂后，具有着丝粒的两个片段相连接，即形成双着丝粒染色体。

两个无着丝粒的片段也可以连接形成一个无着丝粒的片段，但是没有着丝粒的片段通常在细胞分裂中丢失。

双着丝染色体常见于电离辐射后，因此在遗传学中常用于估算照射剂量。

6、等臂染色体 isochromosome（i）：一次染色体的断裂如果发生在着丝粒区，使着丝粒横裂则两个臂的姐妹染色单体可以分别相互连接，结果形成两条与短臂和长臂相应的等臂染色体。

7、重复 duplication（dup）：染色体上的个别区段多出一份，称为重复。

8、插入 insersion（ins）：一条染色体的某一节段插入另外一条染色体中称为插入。

很显然，只有发生三次断裂时才有插入。

插入可以是正位的，也可以是倒转 180°后反向的插入，称为倒位插入。

单基因病（孟德尔式遗传病）★如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因，其导致的疾病称为单基因病。

（一）常染色体显性遗传，AD致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因形成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状★典型系谱特征1）患者双亲必有一人患病；2）患者同胞有一半会发病，且男女患病机会均等；3）患者子女有一半会发病，且男女患病机会均等；4）连续遗传（代代遗传）。

★ AD病中的杂合子表现形式1）完全显性：杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。

Ex. 并指（趾）/ 短指（趾）/ 家族性结肠息肉症2）不完全显性（半显性）：杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间，表现为轻型患者。

Ex. 家族性高胆固醇血症 / 地中海贫血 / 软骨发育不全 / PTC（苯硫脲）尝味能力（PTC미맹유전）3）不规则显性：Aa中的A在不同的条件下，可表现为显性或者隐性。

即某些带有显性基因的杂合体由于某种原因不表现为相应的症状。

这种显性的传递有些不规则，系谱中可出现隔代遗传的现象。

Ex. 多指（趾）/ 成骨不全症 / Marfan综合征（蜘蛛脚样指（趾）* 外显率 (penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率(％)表示。

(한종류의병이한사람에게얼마나나타나는가의정도)* 表现度 (expressivity)：指在环境因素和遗传背景的影响下具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。

(한종류의병이여러사람간서로다르게표현되는정도) 4）共显性：一对等位基因彼此之间没有显隐性的区别，不存在隐性状态，在杂合状态时两个基因都能够表达，分别独立产生基因产物，这种遗传方式称为共显性。

Ex. ABO血型、MN血型、人类组织相容性抗原5）延迟显性：带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。

Ex. Huntingdon舞蹈症（遗传性舞蹈症）A来自母亲，子女发病年龄与母亲一致；A来自父亲，多数家系子女发病年龄比父亲略有提前* 遗传印记：等位基因因分别来自于父方或母方，而表现出功能上的差异。