大学生科研训练计划（SRTP）研究报告项目编号项目名称新型高效氟硼二吡咯抗癌光敏剂的研究项目负责人所在学院化学化工学院填表人联系电话填表日期2012.06.02一、内容摘要氟硼二吡咯（BODIPY）类荧光染料具有优异的光化学、光物理性质。

它有大的摩尔消光系数、良好的光稳定性、高的荧光量子产率等优点。

因此，BODIPY 类染料的荧光分子探针的独特的光化学光物理性质研究己引起人们越来越多的关注。

这成为近十几年研究的热点。

本项目通过各种化学反应，在氟硼二吡咯母体上引入不同数目的基团，以期发展一系列新型高效的抗癌光敏剂。

并用红外光谱对产物进行表征分析。

二、研究的立项依据癌症已成为严重影响人类健康、威胁人类生命的重大疾病之一。

据世界卫生组织(WHO)统计，在过去20年，全世界每年死于癌症人数达600万之多，占全球死亡人数的12%；在我国，每年有160万人死于癌症；而且癌症的发病率呈急剧上升的趋势。

因而，攻克癌症已成为全世界各国卫生部门的首要任务。

光动力治疗(Photodynamic therapy, 简称PDT)是一种正在发展中的治疗恶性肿瘤的新型疗法[1-3]。

自上世纪70年代问世以来，PDT在临床癌症治疗中已取得了令人瞩目的成就，成为肿瘤防治研究中的一个十分活跃的领域。

给绝望的癌症患者带来了福音。

氟硼二吡咯（BODIPY）是一种新型光敏剂，是光动力治疗的核心药物。

本项目合成的新型氟硼二吡咯（BODIPY），可以为目前临床试验光敏剂提供新的高效产品。

具有十分重要的理论指导意义和应用价值。

三、项目的基本原理本项目以本甲醛衍生物和吡咯缩合，再经DDQ氧化，BF3复合，制备氟硼二吡咯母体。

HO OOOHTsClNEt3 , CH2Cl2HOOOOTsHO OOOTs+CHOOOOHOCHOOHK2CO3DMF80℃，ONNBF FOOOHO OOOH+N(1)CH2Cl2, TFA(2)DDQ(3)NEt3, BF3-Et2OBODIPY1CHOON NBF FONNBF FCH3COOH, PiperidineCHOOOOHOOOHOHNOHN+BODIPY1BODIPY2Toluene四、项目的研究内容一、氟硼二吡咯光敏剂的合成（一）二氧杂-1,8-辛二醇-1-对甲苯磺酸酯的合成分别准确称取18.0204 g（120 mmol）三乙二醇与5.7169 g（30 mmol）对甲苯磺酰氯，然后将它们一同转移到250 mL的圆底烧瓶中，并加入120 mL干燥过的CH2Cl2搅拌溶解混匀。

然后加入6.1314 g（80 mmol）三乙胺混匀，加入搅拌磁子在氮气保护下，常温反应过夜。

反应结束后，加入适量的水萃取，收集有机层，用无水MgSO4干燥，旋干溶剂。

通过硅胶柱层析，使用甲醇：二氯甲烷=1:20比例的洗脱液分离得产物为无色粘稠液体（7.2310 g，产率为79.2%）。

反应式见图2-1。

HOOOOHTsClNEt3 , CH2Cl2HOOOOTs图2-1 3, 6-二氧杂-1,8-辛二醇-1-对甲苯磺酸酯合成路线（二）2.2.2 4-(8-羟基-3,6-二氧杂-1-辛氧基)苯甲醛的合成分别准确称取6.0872 g（20 mmol）3, 6-二氧杂-1,8-辛二醇-1-对甲苯磺酸酯与3.6612 g（30 mmol）对羟基苯甲醛，然后将它们一同转移到150 mL的圆底烧瓶中，并加入70 mL DMF搅拌溶解混匀。

然后加入20 g K2CO3混匀，加入搅拌磁子在氮气保护下，80℃回流反应4 h。

反应结束后，减压蒸去DMF，加入适量的水溶解，然后用二氯甲烷萃取三次。

合并有机层，用无水MgSO4干燥，旋干溶剂。

通过硅胶柱层析，使用乙酸乙酯：二氯甲烷=1:5比例的洗脱液分离得产物为无色粘稠状态的液体（4.3789 g，产率为86.2%）。

HO OOOTs+CHOOOOHOCHOOHK2CO3DMF80℃，反应式见图2-2。

图2-2 4-(8-羟基-3,6-二氧杂-1-辛氧基)苯甲醛合成路线（三）化合物BODIPY 1的合成分别准确称取0.7620 g（3.0 mmol）4-(8-羟基-3,6-二氧杂-1-辛氧基)苯甲醛与0.6270 g（6.6 mmol）2,4-二甲基吡咯，然后将它们一同转移到250mL的圆底烧瓶中，并加入90mL二氯甲烷搅拌溶解混匀。

然后加入1滴三氟乙酸混匀，加入搅拌磁子在氮气保护下常温搅拌反应过夜。

然后往该混合液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1 ,4 -苯醌（DDQ）0.68 g（3.0 mmol）的二氯甲烷（120 ml）溶液，所得溶液在氮气保护下室温搅拌反应4小时。

然后于冰水浴中，先加入12 ml三乙胺，然后慢慢滴加12 ml BF3•Et2O。

所得溶液在氮气保护下室温继续搅拌反应过夜。

反应结束后，使用硅藻土过滤清除黑色固体。

然后依次用5％NaHCO3溶液（100 ml × 2）和水（100 ml × 2）洗涤，收集有机层，用无水MgSO4干燥，旋干溶剂。

通过硅胶柱层析，使用乙酸乙酯：二氯甲烷=1:5比例的洗脱液分离得产物BODIPY 1为橙色固体（0.4899 g，产率为34.6%）。

反应式见图2-3。

ON NBF F OOOHO OOOH+N(1)CH2Cl2, TFA(2)DDQ(3)NEt3, BF3-Et2OBODIPY1CHO图2-3 BODIPY 1的合成路线（四）化合物BODIPY2的合成分别准确称取0.2360 g（0.5 mmol）BODIPY 1与0.0962 g（0.5 mmol）4-(二乙氨基)水杨醛，然后将它们一同转移到250 mL的两颈圆底烧瓶中，并加入130 mL甲苯搅拌溶解混匀。

然后加入1.0 mL冰醋酸、1.2 mL哌啶和少量的高氯酸镁混匀，加入搅拌磁子在氮气保护下140℃搅拌回流反应过夜。

反应过程中生成的水通过分水器除去。

减压蒸去甲苯，加入适量的水溶解，然后用二氯甲烷萃取三次水层，合并有机层。

利用无水MgSO4干燥，减压蒸去溶剂。

提纯可以利用硅胶柱层析，使用甲醇：二氯甲烷=40:1比例的洗脱液将产物分离得到BODIPY 2为墨绿色固体，见图2-4（0.0708 g，产率为22.3%）。

反应式见图2-5。

ON NBF FONNBF FCH3COOH, PiperidineCHOOOOHOOOHOHNOHN+BODIPY1BODIPY2Toluene图2-5 BODIPY 2的合成路线二、氟硼二吡咯光敏剂的表征。

BODIPY 2的表征BODIPY 2红外光谱（IR）具体图表见附表2-6。

表2-6 BODIPY 2红外谱图BODIPY 2核磁共振氢谱（1H NMR）表见图2-7。

ppm0.01.02.03.04.05.06.07.08.07.5747.5697.5597.267.1657.1477.86.9915.935.3745.3715.3675.3625.3565.3545.3525.3495.3475.3455.3425.345.3395.3375.3365.3294.1864.1774.1673.963.8973.8883.7833.783.7753.7723.7683.7643.7573.7493.7443.743.7383.6613.6543.6513.6473.6433.3592.5641.6221.4391.451.1941.181.1662.0000 2.05453.89012.05501.9478 5.72980.88581.91311.8609 3.59470.74300.89540.8598 1.0023 5.52683.19661.05503.20370.0461*TMS *ONNBF FOOOHOHNH2O表2-7 BODIPY 2核磁共振氢谱图（1H NMR）如上图可知在1H NMR（500MHz，CDCl3）条件下：δ 1.18（6H，CH3）；δ1.405~1.439（6H，CH3）；δ2.564（3H，CH3）；δ 2.438（1H，OH）；δ3.359（4H，CH2）；δ 3.643~4.186（12H，CH2）；δ5.352（1H，Ar-OH）；δ 5.930（1H，CH）；δ6.042（1H，CH）；δ 6.306（1H，CH）；δ 6.621（1H，CH）；δ7.008、7.147（4H，CH2@Ar）；δ7.574~7.559（3H，ArH）。

五、项目的工作总结本项目详细表述了BODIPY2的合成路线。

并利用核磁共振氢谱与红外光谱表征了该化合物。

BODIPY2尚少见其他的文献报导，具有一定的前沿性。

但是由于时间较少，实验条件限制实验的后续研究尚未开展，有待进一步进行研究。

本项目原计划内容由于实验进展中遇到一些问题而有所改动，但是大体上还是符合本项目的初衷。

六、项目的成果阐述本文围绕着BODIPY荧光探针的设计、合成和表征进行研究，开展了一系列有意义的工作，最终合成了新型高效氟硼二吡咯抗癌光敏剂，并对其通过红外光谱与核磁共振进行了表征，通过多种合成路线的实验结果比较找到了最佳合成方案。

七、项目的特色与创新之处通过研究项目小组找出了合成新型高效氟硼二吡咯抗癌光敏剂的合理方案。

本次研究为光敏剂的合成及应用推到了更高的研究层次，为光化学研究提供了更高效的光敏剂。

八、项目的应用前景这一研究思路和方法比较具有普遍性，且合成简单，且对正常组织没有毒副作用可进行广泛的推广，实用性较高，可将其应用于荧光检测方面以及光动力治疗等方面，在癌症治疗等医学领域具有广阔的应用前景。

九、项目过程中出现的问题由于做实验时，有机化学这一门课程还在学习的过程中，一些化学反应机理没有掌握到位，在实验中存在一些困惑没有及时解决清楚。

另外，由于我们的专业英语水平有限，在学习外文文献上存在一定困难，不利于提升研究质量。

由于时间的关系，一些方面没有得到更深入的研究，可能使得研究方面无法更全面更深入。

十、项目心得体会通过此次训练，我们学习了许多有用的专业知识。

从最初的立项、查阅文献、到具体的实验训练，中期检查，再到最后的总结报告，每一个阶段都融进了我们小组每一个成员的艰辛，但我们却学到了许多课本以外的知识，也深刻地体会到了团体合作的精神，练习了撰写论文，全面的考虑与项目相关的所有因素，但由于受实验条件、时间和能力的限制，尚有不少有价值的工作需要深入和完善。

十一、参考文献1.Dolmans, D. E. J. G. J.; Fukumu ra, D.; Jain, R. K. “Photodynamic therapy forcancer” Nat. Rev. Cancer2003, 3, 380-387.2.Brown. S. B.; Brown, E. A.; Walker, I. “The present and future role ofphotodynamic therapy in cancer treatment” Lancet Oncol.2004, 5, 497-508.3.Castano, A. P.; Mroz, P.; Hamblin, M. R. “Photodynamic therapy and anti-tumour immunity” Nat. Rev. Cancer2006, 6, 535-545.谢辞本项目是在刘见永导师的悉心指导下完成的，论文的点点滴滴都渗透着老师的心血。