HbA1c (%)
8
氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素
7
正常上限 = 6.2%Leabharlann 6 002
4
6 8 随机分组后年数
10
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854–865.
二甲双胍全面的降糖疗效
FPG
自基线改变的数值mg/dl
脂肪分解 葡萄糖合成 糖摄取
脂肪酸
血糖
Stumvoll et al. Lancet 2005
对AMP激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲双胍的分子靶点?
DG Hardie. Endocrinology 2003
AMPK参与二甲双胍的降糖机制
• 二甲双胍是有效的降糖药，能降低肝糖输出、增
•
加骨骼肌的葡萄糖摄取及改善脂代谢。 研究发现在离体的大鼠肌细胞中，二甲双胍促进 葡萄糖摄取的作用与AMPK活化同时发生;在用二 甲双胍处理的SD大鼠肝细胞中，乙酞辅酶A羧化 酶活性降低，胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1) 的mRNA和蛋白质的表达被抑制，肝糖输出被抑 制，同时AMPK活性增强，而且用AMPK抑制剂能 使以上抑制作用减弱，提示AMPK的激活是二甲双 胍多种作用的重要机制。
•
•
UK Prospective Diabetes Study 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)
唯一证实： • 二甲双胍的强化血糖控制可以预防大血管 并发症的发生
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854–865.
PPG
HbA1C
自基线改变的数值%
20-30 0.5-1.0 40-50 60-70 59-78 83 90-105 1.5-2.01.5-2.0
二甲双胍 磺脲类/瑞格列奈 阿卡波糖300mg/天 2000mg/天
Adapted from Defronzo
二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系
高血糖基础水平的影响
与AMPK相关的脂肪酸代谢作用靶点
• AMP 激动的蛋白激酶（AMPK）和乙酰辅酶A羧化
酶（ACC）：细胞内能量减少可以激活AMPK，进 而磷酸化ACC 抑制其活性。ACC 催化丙二酸单酰 辅酶A 的形成，而丙二酸单酰辅酶A 又是一个强 效的脂肪酸氧化抑制剂。 AMPK 活化和随之发生的ACC 失活将导致脂质合 成减少和脂肪氧化加强，AMPK 活化减少肝脏 SREBP-1，抑制下游有关脂肪合成的基因表达。
二甲双胍适应证
适用于单用饮食和运动治疗不能获良 好控制的2 型糖尿病患者。本品可单 独用药，也可与磺脲类或胰岛素合用
二甲双胍适用于
轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选
磺脲类药物效果不理想 , 可联用 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , 可联用 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 单用或联合胰岛素治疗10-16岁青少年T2DM
-1.6
二甲双胍每日剂量（11周）
Cannes Symposium 98. Insistence, Type 2 Diabetes and Metform
二甲双胍抗高血糖效应
• 在500mg-3000mg的剂量范围内有效 • 最佳控制血糖效果：2000mg每日剂量
1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。
二甲双胍的降糖疗效呈剂量依赖性
研 究 期 末 HbA
1 C
0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3
500mg (n=73) 500mg (n=73)
-0.9 -1.2 -1.7 -2
1500mg (n=76) 2000mg (n=73) 2500mg (n=72)
比 安 慰 剂 的 平 均 差 异 （ % ）
苯乙双胍 phenformin
商品名：降糖灵 其化学名称为：1-(2-苯乙基)双胍盐酸盐。 半衰期 2 ～ 4小时，持续4～ 6小时。 肾排率 50% 每片25毫克，每日剂量25 ～ 100毫克。 缺点：易发生乳酸性酸中毒，许多国家已停用。 胃肠道反应较明显。
二甲双胍
二甲双胍历程

1957年－ 最先在临床使用 1967年－ 出现两种规格--500mg和850mg 1995年－ 首次在美国使用 1997年－ UKPDS发表，评价其对并发症及死亡率的长期益处 1999年－ 在中国正式上市 2000年－ 全球超过116个国家、500万的患者在使用 2001年8月，又一里程碑意义的研究DPP发表证实其早期干预IGT的益处 2004年4月,欧盟批准二甲双胍用于10-16岁儿童T2DM的治疗 2005IDF指南开始，二甲双胍已经作为治疗二型糖尿病的一线基础用药 目前，在美国等国家已有二甲双胍的新型制剂（Glucovance、 Glucophage-XL）相继 上市
轻度糖尿病
10
严重糖尿病
空腹血糖 (mmol/L)
9
160
空腹血糖 (mmol/L)
二甲双胍
13
二甲双胍
220
12
8
140
11
200
7 120 6 100 (mg/dl)
10
180
160 (mg/dl)
0
周数
9
12
0
周数
12
Hermann. Diabetic Medicine 1994; 11: 953-960
Rexrode W et al. JAMA. 1998;280:18431848.
二甲双胍和体重调节
8
体重 (% 与基础状态相比的改变)
二甲双胍
磺脲类
荟萃分析: 磺脲类净差别 (+) 4 kg
6 4 2
**
*** *
*** *** **
***
0
-2 -4
* p>0.05 ** p<0.01 *** p<0.001
二甲双胍药代动力学-代谢和排泄
• 盐酸二甲双胍以原形由尿中排出，不经肝
脏代谢，也不经胆汁排泄。 • 肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明经 肾小管排泄是盐酸二甲双胍消除的主要途 径。 • 口服给药后，在24 小时内被吸收的药物约 90%经肾脏途径消除 • 血浆清除半衰期约6.2 小时，全血消除半衰 期约为17.6 小时。
二甲双胍药代动力学-吸收
• 口服后从胃肠道吸收 • 血药浓度达峰时间平均值为7 小时。 • 与食物同时服用，可使盐酸二甲双胍
吸收增加约50%。 • 多次服用盐酸二甲双胍缓释片时，盐 酸二甲双胍不会在血浆中蓄积。
二甲双胍药代动力学-分布
• 盐酸二甲双胍与血浆蛋白的结合率可
忽略不计 • 盐酸二甲双胍可进入红细胞，极有可 能与其作用持续时间有关。 • 在以通常的临床剂量服用盐酸二甲双 胍缓释片时，稳态的血药浓度在24-48 小时内达到且通常小于1μg/ml。
AMPK对NO的作用
• NO合酶(NOS)抑制剂可彻底阻止AMPK激活
引起的葡萄糖转运增加，而NO供体— 硝普 钠可显著增加骨骼肌中AMPKα亚基的活性， 并刺激葡萄糖的摄取。 • 除糖代谢调节效应外，AMPK的激活可刺激 血管内皮细胞产生NO，并刺激新生血管的 形成,另有研究发现AMPK可激活人类血小板 中的NOS，刺激NO的生成并抑制血小板的 聚积。 • 以上研究提示AMPK可能通过影响NO而在糖 尿病及其并发症的发生、发展中起重要作 用。
浆细胞膜糖蛋白-1
• 浆细胞膜糖蛋白- 1（PC-1）,是一穿膜糖蛋白，存
在于多种组织，具有磷酸二脂酶和焦磷酸酶活性， 可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活化和下游信号转 导。 胰岛素抵抗患者和正常人相比，前者成纤维纤维 中PC-1 表达明显增高。 研究提示，二甲双胍能降低2 型糖尿病患者的PC1 活性，这可能是二甲双胍发挥增敏作用的机制。
作用机理
能抑制肝糖异生（75%），有利于控制空腹血糖； 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，增加葡萄
糖的无氧酵解和利用，增加葡萄糖摄取，降低餐后血糖
减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；
能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，
改善胰岛素抵抗。
二甲双胍作用部位
作用弱 胰岛素 主要作用 作用弱
• 最大剂量每日3000mg。
• 体重正常和超重患者均有效
二甲双胍单药疗效

空腹血糖下降 59-78mg/dl
餐后血糖下降 83mg/dl HbA1C下降 1.5-2%
Adapted from Defronzo
二甲双胍降低危险因素的可能机制


降糖作用
体重调节 其他作用
2型糖尿病人的腹内脂肪量和CHD危险性
•
AMPK改善脂代谢
• 对AMPK改善脂代谢的分子机制的研究表明，
AMPK激活可抑制高糖导致的人脐静脉内皮 细胞(HUVECs)中丙二酞辅酶A浓度的增加， 降低乙酞辅酶A羧化酶活性而诱导脂肪酸氧 化，抑制脂肪生成;并能抑制肝细胞中重要 的脂肪生成转录因子— 胆固醇调节元件结 合蛋白-1的mRNA和蛋白质的表达。
糖异生关键酶的别构调节
• AMP、ATP作为别构剂的作用： • AMP是糖异生的1，6-二磷酸果糖酶1的别构
抑制剂，是糖酵解中6-磷酸果糖激酶1的别 构激活剂。ATP、柠檬酸是6-磷酸果糖激酶 1的别构抑制剂。这二个酶相互协调共同调 节糖异生、糖酵解。肝细胞内ATP／ADP比 值增加时，糖异生加强而糖酵解被抑制， 反之，当ATP／ADP比值下降时，糖酵解加 速，而糖异生被抑制。
二甲双胍降低危险因素的可能机制

降糖效果 体重调节 其他作用
血糖控制
UKPDS 并发症和糖化血红蛋白
50