中国实用儿科杂志 1999 年 7 月 第 14 卷 第 7 期
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酮(testolactone) 与安体舒通合用可抑制雄激素合 成 ,但 1～3 年后会发生脱逸 。酮康唑是另一推荐药 物 ,能抑制细胞色素 P450 C17 系统 ,阻遏性甾体的合 成 ,每日 4～8mg/ kg ,分 2 次服 。但剂量大和疗程长 时会发生肾上腺皮质功能减退并有肝毒性 (部分较 严重 ,停药后可逆) ,少数发生肾损害和间质性肺炎 , 因此对长期 (1 年以上) 应用时应严密观察 ,因本药 尚无 长 期 应 用 的 经 验 。环 丙 睾 酮 ( cyproterone , androcur ,色普龙) 有较强抗雄激素作用 ,可用于家 族性高睾酮血症 ,建议每日剂量 70～150mg/ m2 ,分 2 次服 。本药也有肝功损害及抑制皮质醇的副作用 , 应予以注意 。当此类假性性早熟转化为真性性早熟 时可按 ICPP 治疗 ,但疗效不明确 ,尚无成熟经验 。 313 单纯性乳房早发育 不必治疗会自行消退 ,但 应随访监测其是否向 ICPP 转化 。
1 生长激素缺乏症 ( GHD) 的病因
生长激素分泌的能力个体差异很大 ,表现为完 全性生长激素缺乏和部分性生长激素不足 。当生长 激素分泌不能维持正常生长时 ,即表现为 GHD ,其 生长速度与正常人相比明显减慢 ,身高与骨龄明显 落后和延迟 ,这种与正常的偏离随年龄的增长而增 加 ,除非已开始生长激素替代治疗[1 ] 。 GHD 可以有明显的器质性病因 ,也可以是特发 性的 (原因不明) 。大约 50 %儿童 GHD 为特发性的 , 其中部分患儿经仔细检查仍可发现有器质性病变 ,如 垂体微小的发育异常 ,鼻中隔 - 眼发育异常 ,或与生 长激素释放激素 ( GHRH) 释放有关的下丘脑病变等 。
2 性早熟的诊断
性早熟的诊断分为两步 ,首先确定是真性或假 性性早熟 ,第二步作具体病因鉴别诊断 。 211 临床表现 CPP 女孩的乳房发育呈进行性 , Tunner Ⅱ、Ⅲ期时乳晕无明显色素沉着 ,假性性早熟乳 晕色深与发育期不一致 。男孩 CPP 时睾丸容积对称 性增大 ( > 3ml) ,假性性早熟者睾丸不增大。如一侧睾 丸无痛性增大提示有发生肿瘤的可能 。对病程短者有 时难以鉴别 ,定期随访是较为有用的临床鉴别手段 ,性 特征呈进行性表现伴生长加速 ,提示可能为 CPP。 212 垂体 - 性腺轴激素检查 血黄体生成激素 (L H) 水平增高是 CPP 的重要诊断依据 ,但 L H 呈脉冲 分泌以及青春早期其脉冲仅在晚间发生 。近年用超敏 感的免疫化学发光法( ICMAS) 测定 L H、FSH ,灵敏度达 0102IU/ L ,用此法发现青春早期 L H 基础值可比青春 前期高 100 倍。L H 在 011～013IU/ L 已可明确提示进 入青春期。目前 ICMAS 尚不能在临床广泛开展。 由于以上情况使 GnRH 激发试验成为 CPP 诊 断的 重 要 手 段 。方 法 为 用 GnRH ( L HRH) 215 ～ 3μg/ kg 静脉注射 ,于 0 、30 、60 、90 及 120 分钟时采 血测 L H 和 FSH ,次日晨测雌二醇 ( E2) 。放射免疫 法测定 L H 激发峰值 ,女孩 > 12IU/ L ,男孩 > 26IU/ L , L H 与 FSH 之比 > 1 ,提示为 GnRH 依赖性性早熟 。 在发育极早期有时可呈假阴性 。性激素升高对于 CPP 诊断有帮助 ,但不能与假性性早熟鉴别 。 213 影像学检查 女孩可经 B 超观察子宫 、卵巢 。 卵巢容积 > 1ml (长径 ×宽径2/ 2) 以及有多个直径 ≥
L H 不升高 。持续高雄激素血症可诱发 CPP。 b1 先天性肾上腺皮质增生症 是男孩假性性 早熟较常见的病因 ,见于 21 - 羟化酶和 11 - 羟化酶 缺陷 ,后者有高血压 。本症幼儿早期即可有性早熟 表现 ,也可诱发 CPP 。女孩中本症是矛盾性性早熟 常见的病因 。
3 治疗
311 真性性早熟 对有中枢器质性病变的 CPP 可 针对病因治疗 : 如肿瘤手术摘除 ,脑积水减压引流 等 ,但对异构瘤 、蛛网膜囊肿则不宜手术 ,因它们是 先天发育异常而非进行性的占位性病变 。除非产生 颅压升高等压迫症状时才可手术 。其治疗与特发性 真性性早熟相同 。甲状腺功能减退所致 CPP 若发育 期尚早 ,则甲状腺素替代治疗后性征可消退 ,但确诊 时已在青春中后期者则难以逆转而需按 ICPP 治疗 。 ICPP 的治疗 治疗目的是最大限度地减少与同 龄人的差距 ,依次包括 : ①改善成年最终身高 ; ②控制 和减缓第二性征的成熟度和速度 ; ③预防初潮早现 ; ④恢复相应年龄应有的心理行为 。 目前 ,推荐使用的药物是 GnRH 类似物 ( GnRHa) , 它是将天然的 GnRH 第 6 位上的 L - 甘氨酸用另一 氨基酸人工置换而成 。GnRHa 具有天然 GnRH 活 性 ,但其半衰期延长 ,生物活性更强 ,它对受体产生长 时间持续作用而使受体发生降调节 ,导致垂体分泌 L H 的细胞对 GnRH 去敏感和受体后负反馈机制激活 通路阻断 ,L H 合成分泌受阻而使性腺活动受抑 。但 停药后下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能恢复正常 。 临床用其缓释型制剂 ,4 周 1 次皮下或深部肌 肉注 射 ( 按 不 同 制 剂 的 要 求 ) 。每 次 剂 量 50 ～ 60μg/ kg ,首次剂量可较大以形成足够抑制 ,2 周后 强化 1 次再进入 4 周的维持 。药物通过对性激素抑 制而使骨龄增长减慢 ,推迟骨骺融合时间而延长生 长时间改善最终身高 。为此 ,若治疗时间太短 (1 年 以内) 或开始治疗时骨龄超过 12 岁半者效果较差 。 剂量大时会抑制生长 ,因此如生长速度 < 4cm/ a 时 应在不影响性腺抑制疗效的前提下适当减量 ;此外 , 原生长潜能差者效果亦差 。治疗中应监测生长速 度 、骨龄和性激素水平以全面判断疗效 。 成熟过程进展缓慢的 ICPP 不必治疗 ,因其成 年身高不受影响 。 312 假性性早熟 除针对病因治疗外 ,对 Gs (α) 基 因变异所致性腺自主性激活的早熟 , 在未转化为 CPP 前以抑制性激素合成为主要治疗方法 。睾内
(1999 - 03 - 20 收稿)
生长激素缺乏ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ的病因、分类和治疗
陈凤生
人一生中的生长速度 (线性生长) 的变化是从胎 儿的极高值到成人的零值 。出生前的生长受遗传及 母体内环境因素的影响 。出生后的生长除受遗传和 环境因素影响外 ,还要受到生长激素 、甲状腺素 、糖 皮质激素 、性激素等激素之间复杂的相互作用的影 响 ,如果这些激素异常 ,将影响正常生长发育 。生长 缓慢的儿童根据身材矮小的程度和骨龄可以初步得 以判定 。
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专题讨论
小儿内分泌疾病的诊治进展
性早熟的诊断和治疗进展
杜敏联
1 青春期的发动和性早熟的分类
正常青春期发育的发动源于下丘脑脉冲分泌释 放促性腺激素释放激素 ( GnRH) ,从而激活垂体 性腺轴 。分泌 GnRH 神经元的激活机制虽不十分 明确 ,但迄今较为公认的观点为 :营养与青春期发动 之间有其固有联系 ,青春期发动及初潮呈现均需要 有临界体重和总脂重量 。发育与体重和身体成分间 的联系是通过某些代谢信号得以实现的 。相关的代 谢信号有胰岛素样生长因子 - Ⅰ( I GF - Ⅰ) 、转化 上皮生长因子 、瘦素 (leptin) 和兴奋性氨基酸等 。晚 近认为 I GF - Ⅰ是联系营养和生殖的纽带 ,是青春 期发动的重要信号之一 。瘦素是近年发现的由脂肪 细胞分泌的代谢调控激素 ,具有调节 (抑制) 食欲和 作为代谢信号调控生殖轴的功能 。正常儿童生后瘦 素血质量浓度逐渐升高 ,需达到某一临界值时才能呈 现青春期发动 。各代谢信号又可受多种细胞因子的 诱导及调控 ,因此目前认为青春期发动过程是分泌 GnRH 的神经元受多种细胞因子网络性激活的结果 。 性早熟是指女孩在 8 岁前 、男孩在 10 岁前出现 第二性征发育 。性早熟经典地分为真性和假性两大 类 ,现按其发生机制将真性性早熟称为 GnRH 依赖 性性早熟或中枢性性 早 熟 ( CPP) , 它 必 须 具 有 垂 体 - 性腺轴的发动 、成熟呈进行性直至具有生育力 。 假性性早熟又称为非 GnRH 依赖性性早熟 ,无性腺 轴发动 。另外 ,尚有一类称之为不完全性性早熟或 青春发育变异 ,沿用名称为单纯性乳房早发育和单 纯性阴毛早发育 。单纯性乳房早发育是下丘脑部分 性激活 ,垂体以分泌促卵泡成熟激素 ( FSH) 为主 ,故
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4mm 的卵泡 ,提示卵巢已开始发育并随成熟度而增 大 。B 超又是诊断卵巢肿瘤和卵巢囊肿的最有用的 手段 。子宫增大 、内膜清晰甚至增厚提示有显著性 雌激素作用 ,若不伴卵巢发育影像则多为外源性性 激素作用 (如误服避孕药) 。 对所有 CPP 男孩以及 6 岁以下 CPP 女孩 ,或虽 已 6 岁以上但发育进展迅猛 ,或伴有拟似中枢症状 者 ,应做鞍区 CT 或 MRI 以发现中枢器质性病变 , MRI 对分辨新生物的敏感度高于 CT。 214 骨龄 骨龄提前可证实有较高性激素水平 。 部分性早熟和 CPP 早期骨龄不提前 。假性性早熟 如先天性肾上腺皮质增生症在两性都有骨龄提前 。 骨龄虽无诊断特异性 ,但在治疗中骨龄是疗效判断 的重要监测指标 。 215 病因及鉴别诊断 21511 真性性早熟的病因 确诊 CPP 后首先需明 确有无中枢神经系统异常 。除后天性肿瘤外 ,先天 性中枢病变可在 2～3 岁时发生 CPP 的表现 ,常见 的有蛛网膜囊肿 、下丘脑异构瘤 、透明中隔 - 视神经 发育不良 、脑积水等病变 。获得性的其它病变有感 染 、外伤 、受放射辐射或放射治疗后。少数见有继发 于脑水肿后。此外 ,原发性甲状腺功能减退因反馈性 促甲状腺激素 ( TSH) 分泌过多 , TSH 的α亚基与 L H、 卵泡刺激素 ( FSH) 的α亚基呈同源性而使 L H、FSH 受体呈激活作用 ,从而引起 CPP ,对有生长迟缓的 CPP 应常规检查甲状腺功能 。 排除中枢器质性病变后拟诊断为 ICPP。近年报 道在慢性营养不良恢复中发生显著生长追赶后可诱发 性早熟 ,尤其生长追赶时骨龄在 6 岁左右者更易发生。 21512 假性性早熟 a1 自主性性腺病变 是一组遗传性疾病 ,是内 分泌腺细胞表面的 G 蛋白耦联受体α亚基 [ Gs (α) ] 基因发生变异 。此受体影响多个内分泌腺调节的第 二信使调控过程 。受体变异使靶腺不需促激素的作 用 ,受体能自动激活 。性腺细胞 L H、FSH 受体 Gs (α) 变异则使性腺能自主分泌性激素 。女孩见于 McCune - Albright 综合征 ,在幼儿期发生假性性早 熟 ,但因长期的高性激素状态可在骨龄 6 岁后诱发真 性性早熟 。本征可伴肾上腺皮质或甲状腺功能亢进 。 Gs(α) 变异在男孩见于家族性高睾酮血症 (familial testotoxicosis) ,呈男性限性 、常染色体显性遗传 ;一家 族中可连续数代发病 。睾丸除自主性分泌雄性激素 外 ,生精小管可在无 FSH 刺激下发育使睾丸容积增 大 ,在临床上需与真性性早熟鉴别 ,但 GnRH 激发后