抗雌激素
雌激素 雄烯二酮
芳香化酶抑制剂
周围的芳香化
ER 和 PgR 是乳腺癌中 最重要的生物学指标
ER和PR的检测结果 • 将是所有乳腺癌治疗开始前所需了
解的分子指标 • 包括术前、术后和复发性乳腺癌的
治疗 • 是所有乳腺癌治疗手段选择的标准
ER 和 PgR 的临床意义
ER和PR的检测结果 • 提示其预后较好 • 对内分泌治疗敏感 • 并不提示对化疗不敏感
SERM作用机制
• 选择性雌激素受体调节剂（ SERM ）如： 三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争 性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并 与ERE结合。
• 转录活性仅保留了部分 • 其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作
用取决于不同组织内的共激活因子或共抑 制因子的状态
三苯氧胺在转移性乳腺癌中的有效率
17%
CR= Complete response; PR = Partial response. *Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criteria. Bonneterre J, et al. J Clin Oncol. 2000; 18:3758-3767. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol. 2000; 18:3748-3757. Mouridsen H, et al. Ann Oncol. 2000; 11(suppl 4): Abstract 610.
– 手术 (去势) 放射去势
• 孕激素 • 其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等
内分泌治疗的目标
• 抑制或者阻断雌激素的形成 • 阻雌激素的作用 • 下调节雌激素受体的表达
激素依赖性乳腺癌
细胞浆 雌激素
E2
= 雌二醇
ER = 雌激素受体
E2•ER = ER－E2复合物 PgR = 孕激素受体
PgR 有丝分裂
性，多数情况下对内分泌治疗不敏感。
激素依赖性乳腺癌的特点
• 表达功能性的ER和PR • 组织学分级低 • S期细胞的比例低，多为二倍体细胞 • 往往具有长的无病生存间期 • 转移的部位多为淋巴结、软组织等 • 临床进程缓慢 • 在老年患者中多见 • 对内分泌治疗具有敏感性
内分泌机制
GNRH 类似物
(A) 绝经前
LH FSH
(B) 绝经后
抗雌激素 雌激素
Breast Breast carcinoma carcinoma
肾上腺
Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751-777.
卵巢
GNRH = 促性腺激素释放激素; LH = 黄体生成数; FSH = 卵泡刺激素
10 15 20 25 30 35 40
细胞增殖的倍数
DCIS = Ductal carcinoma in situ. *Note: 90-day doubling 40 doublings = 3,600 days (approximately 10 years). Harris JR, et al, eds. Breast Diseases, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.
最近的研究 三苯氧胺有效率 (CR + PR)
18 studies 17% - 59% Torimifene (1995)* 19% Anastrazole North America (2000)* Anastrazole Europe (2000)* 32% Femara P025 (2000)* 20%
• Luft and Olivecrona报道切除垂体后可取得 上述相似的效果。
ER的发现
• 靶器官对雌激素的高亲和性导致了其 受体的发现，其可以和标记的雌激素 相结合但不改变其结构。
• E.V. Jensen and H.I. Jacobson Basic guides to the mechanism of estrogen action Rec Prog Hormone Res 1962. 18: 387-414.
不同阶段治疗的名称
正常 化学预防 癌前病变 DCIS 原发性乳腺癌 新辅助治疗 手术后 辅助治疗 转移性 姑息性治疗
DCIS = Ductal carcinoma in situ.
乳腺癌细胞的分类
• 激素依赖性 乳腺癌细胞对生理剂量的性激素具有反应性，
多数对内分泌治疗敏感。
• 激素非依赖性 乳腺癌细胞对生理剂量的性激素不具有反应
乳腺癌 内分泌治疗进展
复旦大学肿瘤医院 乳腺外科 陆劲松
历史的回顾
• 1836年, Cooper 观察到乳腺肿瘤的生长与 月经周期相关。
• 1896年, Beatson 报道在几个绝经前的乳腺 癌患者，在切除了卵巢后其转移灶出现了 退缩。
• 1952年 Huggins和Bergenstal 报道切除肾 上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现 退缩。
在1975年所用的内分泌治疗手段
• 卵巢的切除
– 手术 (去势) 放射去势
• 双侧肾上腺切除 • 垂体切除术 • 雌激素 • 雄激素 • 孕激素 • 糖皮质激素
目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段
• 芳香化酶抑制剂(非选择性 和选择性) • 选择性雌激素受体调节剂（SERM） • 选择性雌激素受体下调剂（SERD） • GHRH 激动剂和拮抗剂 • 卵巢的切除
ER的作用途径
• 雌激素受体位于细胞内，处于无活性， 当与配体结合时形成活化状态，与相 应的DNA结合，诱导相应的mRNA 转 录。
乳腺癌的进展过程
细胞数
0
1012 1010 108 106 104 102
0
非常早期乳腺癌 临床不能发现
5
10
年*
1 mm
1 cm DCIS
10 cm 临床乳腺癌
5
RNA
E2
染色质
+
ER
ห้องสมุดไป่ตู้
E2•ER
E2•ER
细胞核
雌激素受体的作用机制
雌激素受体
SERMs E2 Tam Ral
ER ER REs
Coactivators Corepressors
— Transcription
mRNA
启动子
目标基因
SERM = Selective estrogen receptor modifiers; E2 = Estradiol; Tam = Tamoxifen; Ral = Raloxifene; ER = Estrogen receptor.