↑心脏后负荷 afterload (cardiac) ↑血管壁张力 wall tension (vascular)
Result Vascular and cardiac hypertrophy & remodelling
血管和心脏肥厚、重构
INHIBITORS OF THE RAAS 22/70
Renin
Renin inhibitor remikiren
remikiren Aliskiren 2007
Converting enzyme
Pressor effect
Sympathetic stimulation ADH secretion
ACE Inhibiror
captopril 1981
enalapril AT1 Ant压物质命名为血管紧张素angiotensin，
血浆中的前体物质物称为 血管紧张素原 angiotensinogen.
In
the
mid-1950s,
a
decapeptide
(10肽)
and
8/74
an
octape-ptide (8肽) were recognized. The
octapeptide was shown to be the more active
form.
decapeptide (Angiotensin I, 10肽)
enzyme
angiotensin-converting enzyme
octapeptide (Angiotensin II，8肽)
in 1957, synthesized by Schwyzer and Bumpus
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第 23 章 作用于肾素-血管紧张素-醛固酮
系统的药物
授课教师 金满文
华中科技大学同济医学院药理学系 2015年10月
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本次课要求掌握的内容
1.RAAS抑制药分类及各类的主要代表药。 2.ACE抑制药的药理作用、作用机理、主要
的临床应用和不良反应。 3.全面比较AT1受体拮抗药与ACE抑制药在
AT2 363 amino acids
high affinity for losartan low affinity for losartan
low affinity for PD 123177 high affinity for PD 123177
most of the known biological effects of
Result 快加压反应 Rapid Pressor Response
Altered Renal Function
Mechanism 1. 近曲小管钠重吸收 Direct ↑Na+ reabsorption
2. 醛固酮分泌增加 ↑Release of aldosterone from adrenal
血Re管nin紧inh张ibi素tor原
enalkiren Remikiren Aliskiren
Converting enzyme antagonist AldosteCraopnteospercirl eetnioanlapril
Ang II receptor
AnAgntIaIgIonisAt lnogsaIrVtan受体
药理作用、作用机理、临床应用和不良反 应方面的异同。 4.通过本章学习，你对靶点发现、确认及与 药物研发的关系有何心得？
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第一节 肾素-血管紧张素-醛固酮 系统及其功能
× × × Renin-Angiotensin-Aldosterone System
RAAS
Patho physiology
Aldosterone secretion
Thirst
Cardiac remodeling
。
AT1 AT2
?
Angiotensin (3-8) Ang IV
Dihexa AT4
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Mas
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血管紧张素受体(Angiotensin Receptors AT)
AT1 359 amino acids
经典学说：Ang II 肾上腺皮质球状带细胞 分泌醛固酮 远曲小管远端及集合管上
皮细胞的醛固酮受体 调节相应功能。
研究进展：（关注心血管重构） ①醛固酮可在其他组织局部生成； ②醛固酮受体可在其他细胞表达； ③其作用远不只调节水盐电解质代谢。
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局部或组织RAAS Local (Tissue) RAAS
上市 on the market
INHIBITORS OF THE RAAS 24/74
Renin
Renin inhibitor remikiren
remikiren Aliskiren 2007
Converting enzyme
ACE Inhibiror
captopril 1981
enalapril
压效果依然良好！ 何以解释？
提出假说 →实验求证 →建立学说
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许多组织（脑、血管、心脏、肾脏、肾上腺等）表 达肾素、血管紧张素原、转换酶的mRNA，源 于这些组织的细胞培养可产生肾素、血管紧 张素原、转换酶、Ang I, II, and III.
Many tissues－including the brain, blood vessels, heart, kidney, and adrenal gland－express ①mRNAs for renin, angiotensino-gen, and/or ACE, and various cells cultured from these tissues produce ②renin, angioten-sinogen, ACE, and Ang I, II, and III.
The traditional view of the RAAS is that of a classical endocrine system.
Renin(kidney)
angiotensinogen(liver)
转换酶抑制剂应用早期的临床适应症：高血浆 肾素活性的高血压。但在实际用药中发现， 对血浆肾素活性正常、甚至偏低的病人，降
Aldosterone secretion
Thirst
MR antagonist spirolactone eplerenone 2002
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RAAS抑制药上市时间
1981, captopril(ACEI) 1995, losartan(ARB) 2002, eplerenone(MRA) 2007, alisliren(RI)
hypertension, myocardial hypertrophy, congestive heart failure, etc.
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• 简史 History of RAAS • RAAS的组成成份 Components of RAAS • RAAS的功能 Functions of RAAS
. cortex （留钠排钾)
3. 改变肾脏血流动力学 Altered renal hemodynemics: A. 直接收缩肾血管 Direct renal vasoconstriction B. 增强肾脏去甲肾上腺素能神经传递
↑noradrenergic neurotransmission in kidney
Pressor effect
Sympathetic stimulation ADH secretion
AT1 Antagonist losartan 1995 telmisartan
Aldosterone secretion
二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的功能
Functions of the RAAS
1、快速加压效应 2、慢加压效应 3、参与心血管重构
Functions and Effects of the RAAS
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Altered Peripheral Resistance 19/74
Mechanism I. 直接收缩血管 Direct vasoconstriction
Braun-Menendez(Argentina, 1956), Page and Helmer (USA, Eli-Lilly Lab, 1957) 分别报 道缩血管物质，前者称其为hypertensin ， 后者称其为angiotonin.
1958年，Page and Braun-Menéndez将此过程中
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History
1898, Tiegerstedt 和 Bergman (The Karolinska Institute)发现兔肾脏的盐水粗提物含有加 压物质，他们将其命名为“肾素”。
In 1898, Tiegerstedt and Bergman found that rabbit renal tissue saline crude extracts contained a pressor substance that they
named renin.
Tigerstedt R, Bergman PG: Niere und Kreislauf 肾脏和循环.
Skand Arch Physiol 1898; 8:223-271.
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1934, Goldblatt 狭窄狗肾血管可产生持续的高 血压 (renal hypertension)
上个世纪七十年代早期，开始认识RAAS的重要 的生理和病理生理作用。
In the early 1970s, important physiological and pathophysiological roles for the RAAS were revealed.