2019年结直肠癌治疗进展盘点一年到头了，总是要对过去的这一年做些总结、盘点，那么，在过去的2019年，结直肠癌领域的治疗有哪些值得我们记住的治疗进展呢？尤其是那些已经或即将改变我们临床实践的进展。

1早期疾病篇：I~III期结直肠癌治疗的进展1.1 手术相关进展（1）TaTME手术惹争议TaTME（Trans-anal Total Mesorectal Excision）手术一经问世即争议不断，作为一种新型的手术方式，近些年在创新乏力的现代结直肠外科手术领域受到了热捧，但对该种新型手术方式的争议也是很多的，其中一个就是早期打开肿瘤所在肠腔带来的肿瘤学不可预测的负性影响，2019年挪威在全国层面暂停TaTME手术而一石激起千层浪，更是将这种争议推到高潮。

2019年11月12日，《英国外科杂志》在线报道了挪威的一个全国性登记研究资料1，引起轩然大波。

该研究记录所有接受TaTME患者的数据，并与挪威结直肠癌注册中心（NCCR）和挪威胃肠外科注册中心（NoRGast）的国家队列进行比较。

研究显示2014年10月至2018年10月间，有157例直肠癌患者接受了TaTME手术。

局部复发率为12/157例（7.6％）；8例局部复发为多灶性或广泛性。

预计TaTME的局部复发率在2.4年时为11.6％（95％CI：6.6~19.9），而在NCCR为2.4％（95％CI：1.4~4.3）（P<0.001）。

调整后的危险比为6.71，远远高于常规TME 手术。

TaTME队列的吻合口漏（8.4%）和永久造口率（24.8%）也高于常规手术。

鉴于该技术推广的困难性（七家医院中有三家在进行了总计五次手术后放弃了TaTME）以及目前已经显示出来的显著的肿瘤局部复发趋势，挪威在全国范围内暂停了TaTME。

比较重要的是挪威的这项研究分析了既往业界公认的可能会影响疗效的常见因素：学习曲线、CRM（环周切缘）阳性率、术前新辅助化疗。

该研究发现尽管TaTME的CRM阳性率（12.7%）高于其他研究，但仍有2/3的局部复发是发生在CRM阴性的R0切除之后，提示除了CRM以外，其他机制可能也导致了肿瘤的高局部复发率。

学习曲线也存在类似现象，肿瘤的局部复发在TaTME手术量大的各中心之间发生均衡分布，且在治疗系列中更晚的时间发生，均表明学习曲线的重要性不如某些人预期那样。

文章认为必须缩短用于治疗肿瘤新术式的学习曲线，而且学习曲线不能再作为新手术疗效不佳的合理借口。

文章推测可能的增加肿瘤复发的额外机制是TaTME手术在直肠腔内荷包线闭合之前的肿瘤暴露问题，以及缝合线必须绝对密封直肠以防止气体或被肿瘤细胞污染的液体泄漏的问题。

有意思的是，在挪威TaTME研究中术前新辅助治疗的比例显著低于常规TME队列（21%∶45%~70%），而12例肿瘤复发的患者中，仅1例接受了新辅助治疗，文章认为新辅助治疗可防止肿瘤细胞种植，从而降低复发风险。

总之，挪威的这项研究认为，即使是经验丰富的大肠外科医生，也都开展过TaTME手术，但结果均不成功。

问题的真正所在似乎不是学习曲线现象，而可能是手术方式（而不是培训）本身。

TaTME目前在国内外科界也是很热门的话题，尽管笔者本人及所在中心尚未开展，但我相信该术式对部分困难骨盆的低位直肠癌患者，应该还是有优势的，不会将它一棒子打死。

起码在主观意愿来说，我本人是肯定要去学习和掌握这门技术的。

挪威研究给我更大震撼的是人家如何在国家层面对一种新技术的开展进行监管、稽查，勇于直面引进和实施新手术技术的一些基本挑战2，确保一项技术真的能造福患者，而不是单纯的为技术而技术、为创新而创新，这方面，我们差的实在太远了。

（2）老话题新争议-直肠癌侧方淋巴结清扫直肠癌侧方淋巴结一般指髂总血管、髂外血管、髂内血管及闭孔区的淋巴结，在AJCC/UICC的TNM分期系统里，除了髂内血管旁淋巴结属于区域淋巴结（N）以外，其他的侧方淋巴结均属于远处转移（M）范畴。

当然，日本的大肠癌规约则认为侧方淋巴结均不属于远处转移。

而在ESMO 的直肠癌诊疗指南中，直肠癌的局部复发危险度分级中，侧方淋巴结转移则被归为危险度最高的“极差组（Ugly）”。

直肠癌侧方淋巴结清扫的问题，一直是外科领域颇有争议的话题，尽管在2019年该领域并没有什么有影响的研究问世，但鉴于国内几乎每一个大型的学术会议都在讨论这个问题，还是把这个话题列为2019年的年度进展。

目前国内业界存在的争议话题主要是两个：第一，中低位进展期（II/III期）直肠癌应不应该做预防性清扫，也就是没有明确的影像学转移征象时的清扫手术。

第二，发生侧方淋巴结转移时，如何布局放化疗与手术清扫的关系和顺序。

此外，国内业界还普遍存在一个误解，那就是日本指南推荐清扫而不推荐放化疗（CRT），而欧美指南不推荐清扫。

而事实上从2019版日本大肠癌协会的指南可以看出，在日本确实推荐对肿瘤下缘位于腹膜返折以下的中低位II/III期直肠癌进行常规侧方淋巴结清扫，但同时也推荐对这部分患者进行术前同步放化疗。

遗憾的是，日本指南里没有对放化疗和侧方淋巴结清扫的顺序交代清楚，从字面意思理解，“术前新辅助放化疗”那应该是在所有手术治疗前开始的治疗。

可见，在日本，外科医生对指南的遵守也是选择性的。

那么，欧美指南真的就不推荐侧方清扫了吗？事实并非完全如此，确实，不管是NCCN（美国国家癌症综合网络）还是ESMO的直肠癌指南，均不推荐对影像学阴性的直肠癌进行常规侧方淋巴结清扫，也即不行预防性清扫，这是与日本指南唯一的区别。

而2017版的ESMO直肠癌指南3是如此描述该问题的，“在欧洲，很少实施侧方淋巴结清扫术，除非放化疗后影像学检查怀疑仍存在受累，表现为侧方淋巴结增大持续存在”，也就是说，ESMO指南不推荐常规预防性清扫，而一旦存在侧方淋巴结转移时，应先行术前CRT治疗，然后对仍然存在的侧方淋巴结进行清扫。

NCCN指南也一直在其“手术原则”中强调“任何怀疑或肯定的转移淋巴结都必须被清除才能称之为根治性手术”。

可见，欧美主流指南对于侧方淋巴结转移也是推荐要清扫的，只是均推荐先行放化疗再清扫，对于预防性清扫则不推荐。

2019年10月，中国专家专门针对此问题发布共识4，其核心内容与欧美指南类似，主要内容包括：对影像学侧方无可见淋巴结或淋巴结未达临床疑诊标准的患者，不推荐常规行预防性清扫; 对符合临床疑诊标准的中低位直肠癌患者，推荐采用新辅助放化疗联合侧方淋巴结清扫的策略。

推荐对新辅助放化疗后淋巴结消失或缩小显著的患者，施行侧方清扫或采用严密观察随访的策略。

对符合临床诊断标准的侧方淋巴结转移患者，应常规采用新辅助放化疗联合侧方清扫的策略。

这也代表了目前国内结直肠外科界的主流观点。

1.2 新辅助治疗相关进展（1）局部进展期直肠癌术前同步放化疗模式优化口服卡培他滨或持续静脉输注小剂量5-FU是目前CRT模式中的标准化疗类型，为了提高疗效，业界尝试很多新型化疗模式，在CRT中加入第二个药物来提高疗效，其中研究得最多的是奥沙利铂和伊立替康。

在2018年的年终盘点（点击直接跳转）中，我已经详细解读了基于FOWARC研究和中山大学肿瘤医院临床实践数据得出的关于奥沙利铂同步CRT的一些观点：如果治疗的目标是争取最大限度肿瘤退缩（也即追求pCR或TRG）以达到保全括约肌功能，则值得重新审视奥沙利铂的价值，此时应该把奥沙利铂当做标准全身化疗模式而不是放疗增敏剂的模式（每周一次，每次50~60 mg/m2）来使用。

2019年报道的CinClare研究5再次看到在标准CRT中加入第二个药物伊立替康的价值：对比卡培他滨单药的CRT，65或80 mg2/周的伊立替康加入后将pCR从17.5%提高到33.8%（P=0.001）。

和其他类似研究相比较，CinClare研究中伊立替康采用的剂量较高，这可能也是得出pCR 阳性结果的一个主要原因。

总之，在CRT中加入第二个药物的问题，尽管国际上目前不主张使用，但笔者的观点是不能一概否定其价值。

纵观今年奥沙利铂和伊立替康的研究数据可以发现，只有将全身治疗有效的化疗药物/方案和放疗联合，才能提高疗效。

不管是5-FU、卡培他滨还是伊立替康，单药治疗也是有效的，因此，上述药物均能和放疗联合产生协同效应；而奥沙利铂单药治疗，即使是每周一次50-60 mg2奥沙利铂的用法也难以提高疗效，而换为标准的全身化疗模式mFOLFOX6或CAPOX，就产生了很好的协同效应。

这对于那些需要通过显著肿瘤退缩来改变手术方式或者达到cCR后采取W&W策略的低位/极低位直肠癌患者来说无疑是极其重要的。

（2）局部进展期结肠癌的新辅助化疗和局部进展期直肠癌不同，局部进展期结肠癌的新辅助治疗研究开展较少，2019年公布结果的欧洲FOxTROT是迄今为止最大型的针对局部进展期结肠癌新辅助化疗的国际多中心随机对照研究6。

纳入CT判断为可手术、非梗阻性结肠癌、cT3~4N0~2M0患者，术前给予6周的新辅助化疗（CAPOX 2疗程或FOLFOX 3疗程），疗效的主要研究终点为2年肿瘤复发率，结果显示，新辅助治疗组减少了肿瘤复发（17.2%减少到13.6%），但未达统计学显著性差异，HR=0.75，95%CI：0.55~1.04，P=0.08。

但新辅助化疗确实提高了R0切除率（95.2%∶88.9%，P=0.001）。

可见，对于绝大多数可切除局部进展期结肠癌，目前新辅助治疗仍然属于研究范畴，标准的临床实践依然还是直接手术，因为新辅助治疗最大的问题还是术前分期的准确性以及由此而带来的过度治疗问题。

但FOxTROT 研究中确实看到新辅助治疗能增加外科的R0切除率，因此，在临床实践中加入基于术前基线CT检查判断、外科对R0切除有担忧的情况下，可以采用术前新辅助化疗来提高R0切除率，尤其在一些无法扩大手术切缘的特殊/困难部位，例如胰腺、十二指肠、髂血管等处。

FOxTROT研究提供的另外一个重要信息就是dMMR/MSI-H亚组分析的结果，新辅助治疗后dMMR组尽管和pMMR组获得了类似的pCR率，但大多数肿瘤（73.6%）均无病理退缩。

2年肿瘤学疗效分析显示pMMR 组新辅助治疗获益的HR为0.69（95%CI：0.47~1.00），而dMMR组无生存获益。

这些信息将为未来MSI-H的II/III期结肠癌围术期化疗提供重要的参考信息。

1.3 高危II期的术后辅助化疗疗程高危II期结肠癌的辅助化疗，一般按照III期结肠癌来进行。

MOSAIC研究是IDEA研究之前唯一一个辅助化疗研究中前瞻性设计了高危II期亚组，并发现高危II期患者经奥沙利铂辅助化疗的5年DFS获益和III期患者一样，达到了7.7%。

从此国内外各大指南，包括NCCN、ESMO及CSCO 不但推荐高危II期要接受辅助化疗，而且均推荐含奥沙利铂的方案化疗。