抗菌药的基本概念任务一抗菌药的基本概念学习目标知识目标（1）掌握抗生素、抗菌谱、抗菌活性、化学治疗、抗生素后效应、细菌耐药性的基本概念；掌握抗菌药物联合应用的目的和原则；（2）熟悉抗菌药物的作用机制；熟悉肝、肾功能减退时抗菌药物的应用；（3）了解细菌产生耐药性的机制。

能力目标针对不同个体合理选择抗菌药，并能分析抗菌药联合应用的合理性。

案例引导妊娠期孕妇服用的多数抗生素能通过胎盘进入胎儿体内，某些药物可能导致胎儿畸形或发育不良，尤其在器官发生的器官形成期（孕8周前）更易导致胎儿畸形。

妊娠期及哺乳期用药应如何选择？案例分析：青霉素类属B类药物，是妊娠期应用最安全的抗生素，包括广谱青霉素，如氟哌嗪青霉素及与青霉素配伍的β－内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦等）。

大环内酯类属B类药物，常用于青霉素过敏者，红霉素最为常用。

无味红霉素可导致妊娠期可逆性亚临床肝损害（转氨酶升高），应避免使用，其他类型未发现有此影响，妊娠期可用。

哺乳期服用对乳儿无不良影响。

头孢菌素类亦属B类药物，产科应用广泛，但妊娠早期的应用还缺乏系统的研究。

应把青霉素类、大环内酯类作为妊娠早期的一线药物。

头孢菌素类极少量分泌入乳汁中。

氯霉素属C类药物，由于胎儿缺乏葡萄糖醛酰转移酶，氯霉素不能失活，积蓄在体内达高浓度时，可导致“灰婴综合征”，妊娠期禁用。

哺乳期妇女应用氯霉素可导致婴儿医源性骨髓抑制及肠道菌群失调，哺乳期也应禁用。

万古霉素属C类药物，因其有导致严重的肾毒性和耳毒性的可能，故在妊娠期禁用。

万古霉素可分泌入乳汁中，对乳儿的影响不显著。

美国儿科学会认为哺乳期可以服用乙胺丁醇、异烟肼、利福平，但宜对婴儿定期进行体格检查。

一、抗菌药基本概念对病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗，简称化疗。

抗微生物药是一类能抑制或杀灭病原微生物，用于防治感染性疾病的药物，主要包括抗菌药、抗真菌药及抗病毒药。

使用抗菌药时，必须注意机体、药物和病原体三者间的关系（图7－1－1）。

理想的抗菌药应对病原体有高度的选择性，不易产生耐药性，对机体无毒或低毒。

图7－1－1机体、药物和病原体三者间的关系（一）抗菌药物的常用术语（1）抗菌药（antibacterial drugs）：指能抑制或杀灭细菌，用于防治细菌性感染的药物，有些也可用于寄生虫感染。

广义的细菌还包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体和螺旋体。

抗菌药包括抗生素和人工合成抗菌药。

（2）抗生素（antibiotics）：指由某些微生物（如细菌、真菌、放线菌属等）分泌产生、能抑制或杀灭其他病原微生物的物质。

抗生素分为天然抗生素和人工半合成抗生素两类。

（3）抗菌谱：指抗菌药的抗菌范围。

可分为以下两种：①窄谱抗菌药：仅对单一菌种或菌属有抗菌作用，如青霉素、红霉素、氨基糖苷类等。

②广谱抗菌药：对多种致病菌有抑制或杀灭作用。

如四环素类、氯霉素等。

（4）抗菌活性：抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。

经体外培养试验，能抑制培养基中细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度（MIC）；能杀灭培养基中细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度（MBC）。

MIC和MBC对临床用药具有一定的指导作用。

（5）抗菌后效应（post－antibiotic effect，PAE）：指细菌与抗菌药短暂接触后，当药物浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持久抑制的效应。

PAE是评价抗菌药活性的重要指标之一，PAE较长的药物，给药间隔时间可适当延长，而疗效不减。

（6）耐药性：指长期应用化疗药物后，病原体（微生物、寄生虫、肿瘤细胞）对化疗药物的敏感性下降甚至消失，耐药性又称抗药性。

（二）抗菌药物的作用机制抗微生物药主要通过干扰病原微生物的生化代谢过程，影响其结构与功能，从而出现抑菌或杀菌作用（图7－1－2）。

图7－1－2细菌结构与抗菌药物作用部位示意图（1）抑制细菌细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类、万古霉素等通过抑制转肽酶，干扰病原菌细胞壁黏肽的合成，使新生细胞壁缺损，然后在自溶酶的影响下，导致菌体肿胀、破裂、溶解而死亡。

（2）影响胞浆膜通透性多黏菌素、两性霉素B等能选择性地与病原体胞浆膜中磷脂或固醇类物质结合，增加胞浆膜的通透性，使菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要营养成分外漏，导致病原体死亡。

（3）抑制蛋白质合成大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、林可霉素类等通过作用于病原体的核糖体，抑制菌体蛋白质合成的不同环节而出现抑菌或杀菌作用。

（4）抑制核酸合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶，阻碍细菌DNA复制而产生杀菌作用；利福平抑制DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。

（5）抑制叶酸合成磺胺类、甲氧苄啶分别通过抑制病原体叶酸代谢过程中二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，从而影响四氢叶酸形成，抑制细菌的生长繁殖。

（三）细菌产生耐药性的机制细菌产生耐药性的机制主要有以下几点。

1.产生灭活酶（1）β－内酰胺酶（水解酶）：可水解青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的β－内酰胺环，使其断裂而丧失抗菌作用。

（2）氨基糖苷类抗生素钝化酶（合成酶）：如乙酰转移酶、磷酸转移酶及核苷转移酶等，可改变氨基糖苷类抗生素的分子结构而使其失去抗菌作用。

2.改变药物作用的靶位耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药；增加靶蛋白的数量，如金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药；生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白，如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌对β－内酰胺类抗生素产生的耐药。

3.降低细胞膜的通透性铜绿假单胞菌的某些菌株失去其外膜上的特异通道后导致对亚胺培南产生耐药性。

4.改变代谢途径耐药菌对磺胺类药物产生的耐药性，就是通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸而实现的。

5.增强药物主动外排在细菌的胞浆膜上存在药物主动外排系统（由转运分子、外膜蛋白和附加蛋白组成），三种蛋白的联合作用将药物泵出细菌体。

细菌可通过此组跨膜蛋白主动外排药物，从而形成低水平非特异性、多重性耐药。

如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。

二、抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用是指在全面了解患者、病原菌和抗菌药三者基本情况与相互联系的基础上，安全有效地应用抗菌药，使患者以最小的用药风险，获得最大的治疗效益，同时还应采取相应措施，以增强患者免疫力。

在抗菌药物使用时，应遵循以下原则。

1.尽早明确病原诊断合理选用抗菌药，首先必须确定病原，然后进行细菌的药物敏感度试验，必要时还需测定联合药敏试验，供临床选药参考。

对不明原因的发热或病毒感染，不要滥用抗菌药。

2.严格控制预防用药预防性应用抗菌药仅限于经临床证明确实有效的少数情况，如预防结肠或直肠手术后的多种需氧菌感染和厌氧菌感染；防止闭塞性脉管炎患者因截肢术后导致的气性坏疽；预防流行性脑脊髓膜炎、结核病、疟疾或破伤风；预防风湿热复发或风湿病等。

3.抗菌药物的联合应用联合用药的目的在于发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效，对混合感染或未做细菌学诊断的病例扩大抗菌范围，降低药物的毒副反应，延缓或减少细菌耐药性的发生。

（1）联合用药指征：①病因未明的严重感染；②单一抗菌药不能有效控制的严重感染或混合感染，如胸腹部严重创伤后并发的感染、胃肠穿孔所致的腹膜炎、肠球菌或链球菌引起的心内膜炎和败血症等，联合用药可明显提高治愈率、缩短疗程；③长期用药易产生耐药的细菌感染，如结核病；④降低药物毒性，如两性霉素B与氟胞嘧啶合用治疗深部真菌感染时，可减少前者的剂量，从而减轻毒性反应；⑤细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎。

（2）联合用药的可能效果：根据抗菌药的作用性质，一般将其分为以下四类。

Ⅰ类：繁殖期杀菌剂，如青霉素类和头孢菌素类等。

Ⅱ类：静止期杀菌剂，如氨基糖苷类和多黏菌素类等。

Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类和氯霉素等。

Ⅳ类：慢效抑菌剂，如磺胺类。

联合应用上述两类抗菌药时，可产生协同作用（Ⅰ＋Ⅱ）、拮抗作用（Ⅰ＋Ⅲ）、相加作用（Ⅲ＋Ⅳ）、无关或相加作用（Ⅰ＋Ⅳ）四种效果。

如青霉素类与氯霉素或四环素类合用时，由于速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状态，青霉素类药物难以充分发挥其繁殖期杀菌作用，从而出现拮抗效果。

4.防止抗菌药的不合理应用（1）病毒感染：抗菌药对病毒感染无效，对于单纯性病毒感染，一般不使用抗菌药。

（2）病因或发热原因不明：除病情严重或高度怀疑为细菌感染者外，一般不使用抗菌药，以免掩盖典型的临床症状或难以检出病原体而延误诊断和治疗。

（3）局部应用：皮肤黏膜处应用抗菌药时，易诱发过敏反应和细菌耐药，应尽量避免。

必须局部使用时，应选用杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银等供局部使用的药物。

（4）抗菌药剂量过大或过小，以及疗程过短或过长。

（5）常规性使用广谱抗菌药或新上巿的药物。

5.针对患者的情况合理用药（1）肾功能减退者：避免使用主要经肾排泄而且对肾脏有损害的药物，如两性霉素B、万古霉素、氨基糖苷类和多黏菌素类等抗菌药。

（2）肝功能减退者：肝功能严重受损时，对在肝脏代谢而由肾脏排泄的β－内酰胺类、喹诺酮类、克林霉素、林可霉素等应减量慎用；对红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、氯霉素、四环素类、磺胺类、利福平、异烟肼、两性霉素B、酮康唑、咪康唑等应尽量避免使用。

（3）其他：新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血和脑核性黄疸；儿童应避免使用对生长发育有影响的药物，如四环素、喹诺酮类等；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等药物。

知识拓展目前抗菌药的滥用极为严重，我国住院患者的抗菌药使用率高达80%，外科手术中高达95%，而世界卫生组织推荐的抗菌药使用率仅为30%。

大量地使用抗菌药造成耐药性问题日益突出：超级耐药菌、超级细菌、大量的耐药菌产生，意味着我们将来没有抗菌药可用。

卫生部为进一步完善抗菌药临床应用技术规范，不断修订完善《抗菌药临床应用指导原则》，并制定《国家抗微生物指南》、《中国国家处方集（儿童药卷）》等一系列文件，加大文件的执行和检查力度。

同时，加强合理用药监测系统，更好地指导临床合理使用抗菌药。

能力检测1.抗菌药的耐药性是怎样产生的？2.肝、肾功能减退时哪些药物应慎用或禁用？参考文献［1］宋前流.护理药物学［M］.北京：人民军医出版社，2008.。