二、非吸入性全身麻醉药 (静脉麻醉药)
早期用超短时巴比妥类静脉麻醉药
O R1 R2 O R1 C2H5 CH2 CH2 CHCH2 CHCH2 N XNa N R3 R2 CH3CH2CH2CH CH3 CH3CH2CH2CH CH3 CH3CH2C CCH CH3 CH3 O H S R3 H X S
cocaine
• 具有成瘾性 • 其它毒副反应 –致变态反应性 –组织刺激性 –水溶液不稳定 • 价格高
一、局部麻醉药的发展 普鲁卡因的发现
N CH3 N COOCH3 O H C O C6H5 H CH3 COOH OH H O C O C6H5 N CH3
可卡因
CH3 OCOC6H5 COOCH3
药物化学
麻醉药
主讲教师：杨 俊
学时：56
课前复习
一、前药、原药、软药的概念 二、为什么药物的脂水分配系数在一定范围 内，才能显示最佳的药效？ 三、为什么药物的解离度对药效有影响？
教学目标
一、掌握麻醉药的分类、应用特点 二、了解麻醉药的发展过程 三、了解局部麻醉药的分类、构效关系 四、掌握局部麻醉药：普鲁卡因、丁卡因、 利多卡因的结构、化学名、理化性质及应 用 五、理解普鲁卡因的合成方法
二、局部麻醉药的结构类型 1.苯甲酸酯类 ① 普鲁卡因苯环上有其它基团取代，空间位阻增大 而使酯基水解慢，局麻作用增强。
R NH2 COOCH2CH2N C2H5 C2H5 R = Cl R = OH
氯普鲁卡因 羟普鲁卡因
② 苯环氨基引入烷基，局麻作用增强；苯环氨基以 烷氧基取代，保持局麻作用。
C4H9NH COOCH2CH2N C2H5 C2H5 C2H5 C2H5
爱康宁
托哌可卡因
CH3 OCOC6H5 H
HN CH CH3 3 CH3
HN CH CH3 3 CH3
α－优卡因
β－优卡因
NH2
COOC2H5
NH2 HO
COOCH3
苯佐卡因
阿索方
HO NH2
COOCH3
NH2
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
新阿索方
普鲁卡因
N
CH3
O O O O CH3
简化可卡因化学结构来得到新的局部麻醉药。 发现苯甲酸酯是可卡因局部麻醉作用的必要结构， 可卡因的含氮双环可简化成氨代烷基侧链。
-HCl CHF2OCF2 O C F
CHF2OCF2CHClF
CHF2OCF2CHFOH
CHF2OCF2COOH + F
第二节
局部麻醉药
理想的局麻药具备条件： ① 麻醉作用强，吸收快，作用时间长 ② 无明显毒性，安全范围大 ③ 选择性作用于神经组织，穿透神经组织能力强 ④ 性质稳定 ⑤诱导期短
可卡因(Cocaine)
• 1532年，秘鲁人咀嚼南 美洲古柯树叶来止痛 • 1860年，Niemann从古柯 树叶中提取到一种生物 碱，命名为Cocaine • 1884年，可卡因作为局 部麻醉药正式应用于临 床
CH3 O N O O H O CH3
Cocaine的结构简化
CH3 O N O O H O CH3
地哌冬（狄奥散）
卡比佐卡因
6. 其它类：脒类、醇类、酚类
C2H5O C2H5O NH C CH3 N
非那卡因
• • • • • • • • •
O 苯甲酸酯类： O H 2N
CH 3
CH 3 N CH 3
酰胺类：
▲ 结构类型
H N O CH 3
N
CH 3 CH 3
O
氨基酮类Ar
O
N
Ar
N
CH3 CH3
COCl
OH Al2O3 AlCl3 O C Cl NH2CH3 NCH3 Cl C
Cl
O C
Cl Br2 CCl4 O HCl NHCH3
Br
Br
. HCl
Cl
三、全身麻醉药的构效关系和作用机理 1. 结构非特异性药物（Nonspecific drug） 全身麻醉强度与脂水分配系数。 用血气分配系数来表示苏醒快慢的指标。 2. 作用机理： ① 类脂质学说 ① 突触学说 四、全身麻醉药的体内代谢
- CO2
O
H2O
OH
+
CH3 N CH3
HO
[O] 有 色 物 质
H2N
易被氧化（芳伯氨基），重氮化偶合反 应生成红色沉淀鉴别。
O O H 2N N CH 3 O
NaNO2 , HCl
CH 3 O N CH 3
CH 3
Cl N2 +
O
OH
CH 3 O N CH 3
,
NaOH
OH
N
N
红色沉 淀
作用：局部麻醉药。能竞争性地与神经细胞上 的钠离子通道牢固结合，阻滞钠离子的进入 ，阻碍神经纤维的传导。临床用于浸润麻醉 、腰椎麻醉、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。
中国古代针刺麻醉
一、吸入性全身麻醉药 发展概述
早期用乙醚、氯仿、氧化亚氮，各有缺点。 低分子量的脂肪醚具有麻醉作用 在烃类及醚类分子中引入卤原子能增加麻醉作 用，但毒性也增加。后来发现引入氟原子毒性 比其他卤原子小，产生一类含氟全麻药。
CF3 CHBrCl Cl2CHCF2OCH3 CHF2OCF2CHFCl
合成：
3.传导麻醉（conduction anansethesia)
将局麻药注射到外周神经干附近，阻断神经冲动传导 ，使该神经支配的区域麻醉。普鲁卡因、利多卡因、布
比卡因。
4.蛛网膜下腔麻醉（subarachnoidal anaesthesia）,又称脊 髓麻醉或腰麻（spinal anaesthesia)。常用于下腹部和下 肢手术。 5.硬膜外麻醉（epidural anaesthesia） 将药物注射到硬膜外腔， 通过扩散，使神经根麻醉。
丁卡因 乙氧卡因
C2H5O
COOCH2CH2N
③ 侧链碳链改变，可使麻醉作用延长，稳定性增加。
CH3 NH2 COOCHCHCH2N(CH3)2 CH3 NH2 CH3 COOCH2CCH2N(CH3)2 CH3
徒托卡因
二甲卡因
④ 羧酸酯中的氧被硫置换，脂溶性增大，起效快。
O NH2 C S CH2CH2N(C2H5)2
硫卡因
2. 酰胺类
CH3 N H N(CH3)2 NHCOCH2N(CH3)2 CH3
Isogramine
CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 CH3
利多卡因
NHCOCHNHC3H7 CH3 CH3
三甲卡因
CH3 R O N R = CH3 R = C4H9 R = C3H7
丙胺卡因 甲哌卡因（卡波卡因） 布比卡因 罗哌卡因
• 连接部分：由极性基团和碳链组成。 • 局部麻醉药的稳定性受水解的影响较大。 • 作用时间：-CONH2->COS->-COOO O • NH 麻醉强度：COS->-COO->-COCH2->C S CH CH N(C H ) NH C NH CH CH N(C H ) CONH22 2 2 2 5 2 2 2 2 2 5 2
, HCl
化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐 酸盐 理化性质：易溶于水，酸性。碱化可得普鲁 卡因。对光敏感，需避光保存。
易被水解（酯基），酸性条件较稳定；代谢 水解得到对氨基苯甲酸可脱羧为苯胺，苯胺易氧 化成有色物质，使注射液变黄。此外，对氨基苯甲 酸对人体有刺激性。
O O H2N N CH3 CH3 H2N
如膜的流体性质、通透性等。
结构非特异性药物：具有相同物理性质的药物产生相
同的生物活性，而与分子结构的关系很小。
四、局部麻醉药的构效关系
通式：
O
Ar
C (II)
X
(C)n (III)
N (IV)
亲水部分
(I)
亲脂部分
连接部分
亲脂部分：
亲脂性部分可改变的范围很大，可以是芳烃及芳杂环， 但苯环作用较强。
NH C CH3
3. 氨基醚类
OCH2CH2N(CH3)2 N C4H9 C4H9O O(CH2)3 N O
二甲异喹（奎尼卡因）
普莫卡因
4. 氨基酮类
RO COCH2CH2N R = C4H9 R = C3H7
达克罗宁 法立卡因
5. 氨基甲酸酯类
NHCOOCH2 NHCOOCH CH2 N O(CH2)6CH3 NHCOOCHCH2N(C2H5)2 CH3
.
O O
.
CH2CHOCH2CH3 O O
.
CH2CH O O CHCH3 OH OH
CH3CH
O O n
过氧化物遇热会爆炸；对粘膜有刺激作用。含 过氧化物的乙醚不能供药用，要检查其含量。为增 加麻醉乙醚的稳定性，可加入稳定剂（没食子酸丙 酯、氢醌、乙醇），避光保存。
用途：氟烷为 C H 吸入全麻药， F C * 可用于小手 术或复合麻 Br F 醉，具肝脏 结构：1,1,1-三氟-2-氯-2-溴乙烷 毒性。 一个手性Ｃ 理化：无色易流动的重质液体，
硫喷妥钠
美索比妥钠 硫代比妥钠
非巴比妥类静脉麻醉药 ★盐酸氯胺酮
O
Cl , HCl NH CH3
*
化学名：2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮盐酸盐。 理化性质：易溶于水，显酸性，加碱后可使氯 胺酮游离，不得与弱碱性的溶液混合使用。 手性：右旋体>左旋体， 副作用主要由左旋体产生。
• 作用：麻醉作用迅速，并具有镇痛作用，适用于 麻醉诱导和辅助麻醉。 • 易产生幻觉，属Ⅱ类精神药品。 • 代谢：N－去甲基化，代谢产物仍具有活性 • 合成：