医学综述范文-胰岛β细胞转录因子FoxO1的研究进展信息来源：发布日期：1/14/2012 11:20:05 AM郑舒静△( 综述) ,陈诺琦※( 审校)( 福建医科大学附属漳州市医院内分泌科, 福建漳州363000) 中图分类号: R587. 1 文献标识码: A 文章编号: 1006-2084( 2011)01-0047-03--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------医学综述范文摘要: 转录因子FoxO1 是叉头家族O的亚族成员之一,是胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路中的关键分子。
FoxO1 蛋白主要有磷酸化、乙酰化和泛素化3 种不同形式的共价修饰, 这3 种修饰方式在调节FoxO1 蛋白分子转录活性和信号转导过程中发挥着重要的作用。
FoxO1 在胰岛β细胞中表达丰富,与其生长增殖、凋亡、分化、应对氧化应激等密切相关。
FoxO1 作为胰岛β细胞中特异的转录因子,研究其在β细胞中的表达及作用, 将为糖尿病的预防和诊治带来新的契机。
关键词: FoxO1; β细胞;增殖; 分化; 氧化应激Advancement in Studie s on Transcription Factor FoxO1 in Pancreatic β -Cells ZHENG Shu-j ing, CHEN Nuo-qi. ( Department of Endocrinology, the Affiliated Zhangz hou Municipal Hos pital, Fujian Medical Univer sity, Zhangzhou 363000, China)Abstract: FoxO1, playing a key r ole in INS / IGF-1 ( insulin/ insulin like gr owth factor 1) signa l ing path- way, is one of the O subgroup members in Forkhead family. Ther e are thr ee var ious forms of post-transla tion modifications, namely phosphorylation, acetylation and ubiquitination. These modifica tions contr ibute to the process of signal transduction a nd are involved in the regulation of FoxO1 transcriptional activity. FoxO1 is expr essed in pancr eaticβ-cells abundantly, with a close relationship with its pr oliferation, apoptosis, differ en- tia tion, and r esponse to oxidative str ess. The research on FoxO1 , a specific transcription factor in pancr eatic β -cells, will bring a new cha nce in the prevention, diagnosis, and tr eatment of diabetes mellitus.Key word: FoxO1; β -cells; Proli feration; Differ entiation; Oxida tiv e str ess--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------转录因子是控制基因表达的一类蛋白质分子, 对机体组织器官的发育、分化和代谢等起重要的调控作用。
FoxO是Fox家族的O 亚族, 人类中有 4 个FoxO 同源基因, 分别命名为FoxO1、FoxO3a、FoxO4 和FoxO6( FoxO6 C 端缺乏Akt 磷酸化位点) 。
这 4 个转录因子在细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、DNA 损伤修复、氧化应激和糖脂代谢等过程中发挥着重要的作用。
其中, FoxO1 在胰岛β细胞中表达丰富, 与其增殖、分化、氧化应激等生物学活性密切相关。
详细了解该转录因子在胰岛细胞中的作用将为糖尿病的诊断、治疗提供新的理论依据。
现主要对胰岛β细胞中FoxO1 表达的研究进展予以综述。
1 FoxO1的结构和表达Fox基因家族, 也称Forkhead 家族, 命名起源于1989 年首次发现果蝇的“叉头”突变。
2000 年国际命名委员会规定Fox 作为统一的符号来代表Fork-head Box, 亚家族用一个字母表示, 亚家族中的每一个蛋白质用一个阿拉伯数字表示。
FoxO 是该家族中的亚族, 是秀丽隐形线虫中发现的长寿基因DAF-16 在哺乳动物中最接近的同源基因。
与Fox 家族的其他成员一样, FoxO具有100 个氨基酸的DNA 结合区,由 3 个α螺旋形成 1 个螺旋-转角-螺旋基序, 2 个大环在两侧形成翼状结构( 即forkhead区) 组成, 区域内的大部分氨基酸高度保守。
FoxO 与Fox 其他家族的不同之处在于FoxO 蛋白在第 2 和第 3 个α螺旋之间有5 个氨基酸的插入。
与FoxO3 主要表达于肾脏, FoxO4 主要表达于肌肉组织不同的是FoxO1 主要表达于肝脏、脂肪组织, 尤其在胰岛β细胞中表达丰富[ 1 ] 。
2 FoxO1的功能调节FoxO1 蛋白主要有磷酸化、乙酰化和泛素化3 种不同形式的共价修饰, 这3 种修饰方式在调节FoxO1 分子转录活性和信号转导过程中发挥着关键的作用。
2.1 磷酸化修饰FoxO1 是胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路中下游的关键分子, 其上游主要受磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B控制( phosphat idylinosi- tol 3-kinase /protein kinase B, PI3K-PKB/Akt) 。
FoxO 有多个苏氨酸和丝氨酸磷酸化位点, 胰岛素/胰岛素样生长因子与其酪氨酸激酶受体结合后激活了PKB,活化的PKB 使FoxO1N 端 1 个苏氨酸( Thr24) 和中部2 个丝氨酸( Ser256、Ser 319) 发生磷酸化, 由核内转移至胞质中, 进而引起下游信号通路阻断。
被磷酸化的Thr 24、Ser 256 位点与伴侣蛋白14-3-3 结合,促进FoxO1 向核外转运; 14-3-3 蛋白封闭了核定位信号,阻止FoxO1 向核内转运, 使其被束缚在胞质中。
这是FoxO1 被磷酸化修饰核转录活性下调的主要机制。
另外一些激酶也可磷酸化FoxO1 的其他位点,如周期蛋白依赖性激酶磷酸化FoxO1 的Ser 249 位点是DNA 损伤引起细胞凋亡的重要调控机制[ 2] 。
2. 2 乙酰化修饰在信号转导通路中, Sir t1 与FoxO1 乙酰化修饰密切相关。
Sirt 1 是哺乳动物7 种Sir 2 同源簇之一, Sir2 是一种烟酰胺腺?呤二核苷酸依赖性组蛋白脱乙酰基酶。
在哺乳动物中, 尽管倾向于认为Sirt1 对FoxO1 去乙酰化作用后上调其转录活性,但仍然存在争议。
Mot ta等[ 3 ] 报道人宫颈腺癌细胞中Sirt1 使FoxO1 去乙酰化从而抑制其转录活性,而Sirt1 抑制剂尼克酰胺可以阻断这种抑制效应。
原代大鼠肝细胞通过Sirt 1 激动剂白藜芦醇处理后发现, FoxO1 乙酰化水平下调, 活性增强,从而下调了葡萄糖激酶的表达[ 4 ] 。
但在胰岛细胞中并无确切的证据证实Sirt 1 对FoxO1 转录活性及其表达的影响。
Sirt 1 对FoxO1的作用可能与不同的细胞类型有关。
最近有研究发现, FoxO1 是诱导肿瘤细胞自噬的关键蛋白,其乙酰化是激发该过程的先决条件[ 5] ; 而细胞自噬在维持胰岛β细胞增殖数量和胰岛素分泌功能中发挥着重要作用[ 6, 7 ] , 因此, 关于FoxO1 乙酰化修饰在胰岛β细胞生物学功能中的作用仍有待进一步的研究和阐明。
2. 3 泛素化水平泛素化是大多数蛋白质降解的重要途径, FoxO1 也不例外。
Huang 等[ 8 ] 报道了FoxO1 经PKB 在其Ser 256 位点的磷酸化后, 在泛素连接酶SKp2 催化下被泛素化修饰而降解, SKp2 催化FoxO1 蛋白水解作用在肿瘤的发生、发展过程中(尤其是子宫内膜癌) 起着关键作用。
近期发现锌指结构MDM2 通过下调p53 活性, 发挥了类泛素连接酶作用,从而调控FoxO1 的降解过程[ 9 ] 。
3 FoxO1对胰岛β细胞的主要作用3. 1 FoxO1 在胰岛β细胞生长增殖中的作用FoxO1 活性受葡萄糖浓度的调节。
高糖浓度下, FoxO1 磷酸化水平上升,核内转位减少, 活性下调;相反,低糖浓度下FoxO1 活性增强[ 10 ] 。
在低糖浓度下培养小鼠胰岛细胞系NIT-1 的实验中发现, 过表达FoxO1 不但没有使胰岛β细胞凋亡率上升, 反而促进了细胞的增殖;进一步研究发现, 介导这一过程除了传统所知的PI3K/PKB信号通路, 似乎还有促分裂素原活化蛋白激酶通路参与其中[ 11] 。
因此, FoxO1 在不同葡萄糖浓度下对胰岛β细胞增殖的调控可能存在不同的信号通路。
胰岛十二指肠同源盒1 ( pancreat ic duodenal homeobox-1, PDX-1) 参与FoxO1 调控胰岛β细胞增殖的过程。
PDX-1 是诱发胰岛β细胞分化和胰岛素基因表达的关键转录因子, 可以促进胰岛β细胞增殖并抑制其凋亡。
FoxA2 是已分化β细胞中PDX-1 的上调因子。
FoxO1 和FoxA2 竞争性结合于PDX-1 启动子的同一个DNA 结合位点, 从而抑制PDX-1 的转录活性[ 12 ] 。