液烘烤显色 ) 反应完全。冷却至室温 , 缓慢加入冰 醋酸 ( 1 6mL ), 搅拌 30m in。减压浓缩, 加入乙酸乙 酯 ( 300mL ) , 分出有机相 , 水洗 ( 60 mL 3) 和饱和 食盐水洗涤 ( 10mL 2)。有机相无水 M gSO4干燥 , 减压浓缩得 17 81 g 黄色黏稠物。先通过硅胶柱层 析 ( 洗脱剂为 V二氯甲烷 /V氯仿 = 60 /1) , 得到极黏稠的 淡黄色油状物, 过夜放置得固体。此固体用石油醚 和乙酸乙酯混合溶液重结晶两次 ( V石油醚 / V乙酸乙酯 = 7 /2 、 1 /1) , 得白色 固体 5 1 g , 熔点 129 ~ 130 , 产 1 率 41 % 。 H NMR ( , DM SO d6 ) : 7 959 ( s, 1 H, 8!H ), 7 498 ~ 7 289 ( m, 15H, 3 Ar H ) , 6 378 (s , 2H, ∀ NH 2 ), 5 497 ( s , 2H, 6! PhCH 2 O ), 5 410 ( s , 1H, OH ), 4 632 ( m, 1H, 4 H ), 4 540~ 4 492( s , 4H, 2 PhCH 2 ), 4 140 ( m, 1 H, 3 H ) , 3 903 ( m, 1H, 1 H ), 3 650 ~ 3 537 ( m, 2 H, PhCH 2 OCH 2 ) , 2 269~ 2 125 ( m, 3H, 2 H 和 2 5 H )。 1 3 4 ( 1S, 2S, 3S, 5S ) 5 [ 2 [ [ ( 4 甲氧基苯基 ) 二苯甲基 ] 氨基 ] 6 苄氧基 9H 嘌呤 9 基 ] 3 苄氧 基 2 [ (苄氧基 ) 甲基 ]环戊醇 ( 6)的合成 氮气保护 , 室 温下 往 10 mL 两 颈烧 瓶中 加入 ( 5) ( 0 5 g , 0 907mm o l) 和无水 CH 2 C l 2 ( 5 mL ) , 再 加入无水三乙胺 ( 0 23m L, 1 63mm o l)、 4 甲氧基 三苯基氯甲烷 ( 0 343 g, 1 08 mm o l) 和二甲氨基吡 啶 ( 0 022 g , 0 18mm ol), 磁力搅拌, 20 避光反应 24 h 。补加无水三乙胺 ( 0 12mL, 0 82mm o l)、 4甲 氧基 三苯基氯甲烷 ( 0 172 g, 0 54mm o l) 和二甲氨 基吡啶 ( 0 011 g , 0 09mm ol), 再室温避光反应 12 h , TLC 监测 ( 硅胶板用三乙胺预处理, V ( CH 2 C l2 ) / V ( CH 3 OH ) = 50 / 1 , 加 2 滴三乙胺 , UV ) 反应完全。 浓缩得 1 28 g 淡黄色泡沫状固体, 硅胶柱 层析 ( 分 别用体积比 5 / 1 、 3 / 1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂 快速洗脱 ), 浓缩 , 真空干燥得 0 689 g 白色固体 , 熔 点 84~ 87 , 产率 92 61 %。 1 3 5 ( 2R, 3S, 5S ) 5 [ 2 [ [ ( 4 甲氧基苯基 ) 二 苯甲基 ] 氨 基 ] 6 苄氧基 9H 嘌 呤 9 基 ] 3 苄氧基 2 [ (苄氧基 ) 甲基 ]环戊酮 ( 1)的合成 双排管氩气保护, 冰水浴下, 在 250mL 的三颈 烧瓶中 , 加入 DMP ( 12 4 g, 29 15mm o l) 、 无水吡啶 ( 9mL, 109mm ol)和无水 CH 2 C l2 ( 120mL ) , 磁力搅 拌 10m in 。然后加入 ( 6) ( 3 0 g , 3 644 mm o l) 的无 水 CH 2 C l2液 ( 30mL ) 。加毕 , 室温下搅拌过夜, TLC 监测 ( V ( CH 2 C l2 ) /V ( CH 3 OH ) = 50 /1 , UV ) 反应完
收稿日期 : 2010- 05- 10 第一作者 : 男 , 1985 年生 , 硕士生 * 通讯联系人 E m a i: l zhengg@ j m a i. l buct . edu. cn 图 1 恩替卡韦中间体 1 的合成路线 F ig . 1 Synthesis route for inte r m ed ia te 1 of entecav ir
引
言
恩替卡韦是目前最有效的抗乙肝化学新药。现
[ 1- 3]
四氢呋喃、 无水乙醚采用四氢呋喃、 乙醚和金属钠回 流 ( 二苯甲酮显色 ) 进行制备。 Dess M artin 氧化剂 ( DM P )参照文献 [ 5] 进行制备。 1 2 合成路线 恩替卡韦中间体 1 的合成路线如图 1 所示。
有的恩替卡韦合成路线较多
1 实验部分
1 1 仪器和主要试剂 XT 5A 型熔点仪, 温度未经校正 ; Bruker 400 , 600MH z型核磁共振仪测定 , 德国 B ruker 公司。 ( 1S, 2R ) 2 [ ( 苄 氧基 ) 甲 基 ] 3 环 戊烯 1 醇 ( 旋光纯度 > 98% ) 为工业品 , 其他试剂为市售化学 纯或分析纯。无水三乙胺和无水吡啶采用加氢氧化 钾固体重蒸的方法制备 , 无水 N, N 二甲基乙酰胺 采用经马蜂炉高温再生的分子筛干燥制备, 无水二 氯甲烷采用二氯甲烷和五氧化二磷回流制备, 无水
第 38 卷 第 2期 2011 年
北京化工大学学报 ( 自然科学版 ) Journa l of Beijing U niversity of Chem ical T echno logy ( N atura l Sc ience)
Vo. l 38, N o . 2 2011

合成恩替卡韦重要中间体工艺的优化
1
作简便 , 适宜放大生产 , 收率高。 参考文献:
[ 1] B isacch iG S, Sundeen J E. I mproved process fo r pre par ing the antiv iral agent [ 1S ( 1 , 3 , 4 ) ] 2 a m ino 1, 9 dihydro 9 [ 4 hydroxy 3 ( hydroxy m ethy l) 2 m ethy l enecyc l opentyl] 6H pur in 6 one : W O, 1998- 03 - 12. [ 2] Pendr iY R, Chen C H, Patel S S, et a.l P rocess for pre par ing the antiv ira l agent [ 1S ( 1alpha , WO, 3alpha , 4be ta) ] 2 a m ino 1, 9 dihydro 9 [ 4 hydrox y 3 ( hydroxy m ethy l) 2 m ethy lenecyclo ] : 2004- 06 - 24. [ 3] 沈 国 兵 , 张 庆文 , 时惠 麟 . 恩 替 卡 韦合 成 路线 图 解 [ J] . 中国医药工业杂志 , 2007 , 38( 10): 749- 752 . Shen G B, Zhang Q W, Shi H L. G raph ica l synthe tic routes o f entecav ir[ J]. Chinese Journa l o f Phar m aceuti ca ls , 2007, 38( 10) : 749- 752. ( in Ch inese) [ 4] 李荣东 , 乔娟 , 王福 东 , 等 . 抗 乙肝病 毒药 物恩替 卡 韦的合成 [ J]. 中南药学 , 2008 , 6( 3): 292- 295. L i R D, Q iao J , W ang F D, et a.l Synthesis of anti HBV drug entecav ir [ J]. [ 5] Centra l South Phar m acy , 2008 , 6 ( 3): 292- 295. ( in Ch inese) Boeckm an Jr . R K, Shao P C, M ullins J J . T he D ess M a rtin pe riod inane : 1, 1, 2004, 10: 696- 701. 1 tr iacetoxy 1 , 1 dihydro 1 , O rg an ic Syntheses , 2 benz iodoxo l 3 ( 1H ) one [ J ]. 2004052310 [ P ]. 9809964 [ P ].
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北京化工大学学报 ( 自然科学版 )
2011 年
1 3 合成步骤 1 3 1 ( 1S, 2R, 3S, 5R ) 2 [ ( 苄氧基 ) 甲基 ] 6 氧 杂二环 [ 3 1 0]己 3 醇 ( 3) 的合成 氮气保护 , 100mL 三颈烧瓶中, 加入 ( 1S, 2 R) 2 [ ( 苄氧基 )甲基 ] 3 环戊烯 1 醇 ( 2) ( 5 1 g, 24 5 mm o l ) 、 双乙酰丙酮氧钒 ( 0 133 g , 0 5mmo l) 和无 水 CH 2 C l2 ( 10mL ), 磁力搅拌。 1 h 内 滴加 3m o l/L 的 t BuOOH 的 CH 2 C l2溶液 ( 19mL, 57mm ol), 室温 ( 20 ) 搅拌反应 4 h, TLC 监测 ( V石油醚 / V乙酸乙酯 = 3 / 1 , 5 % 磷钼 酸乙醇溶液烘烤显色 ) 反应完全。冷却 反应液至 0 , 1 h 内滴加饱和 N a2 SO3溶液 ( 30m L ), 且控制内温 20 以内。滴加完毕后室温剧烈搅拌 2 h , 分出有机层 , 水层用 CH 2 C l2萃 取 3 次 ( 25m L 3), 合并有 机层, 饱和食盐 水洗涤 , 无水 N a2 SO4 干 燥, 减压浓缩得棕红色液体 4 81 g, 产率 87 45 %,未 经纯化直接进行下一步反应。 1 3 2 ( 1S, 2 R, 3S, 5 R ) 3 苄氧基 2 [ ( 苄氧基 ) 甲基 ] 6 氧杂二环 [ 3 1 0]己烷 ( 4) 的合成 氮气保护, 250mL 三颈烧瓶中加入 N a H ( 3 45 g, 86 28mm o l) ( 60 % 分散在矿物油中 ) 和无水 THF ( 100mL ) , 磁力搅拌, 滴加棕红色液体 ( 3) ( 14 6 g , 66 37mm o l) 的无水四氢呋喃液 ( 75mL ), 冰水浴控 制内温不超过 10 , 滴加完毕后, 室温 20 反应 3 h 。再加入苄溴 ( 9 5m L, 79 64mm ol) 和催 化量的 ( C4H 9 ) 4N I( 0 49 g , 1 32 mm o l) , 20 下搅拌过夜, TLC 监测 ( V石油醚 / V乙酸乙酯 = 3 / 1 , 5 % 磷钼酸 乙醇溶 液烘烤显 色 ) 反应完 全。加 入 10 mL 乙醇 搅拌 15 m in , 减压蒸掉溶剂 , 分别用乙 醚和水各 120m L, 分 出乙醚层 , 水相用乙醚洗涤 3次 ( 50m L 3) , 合并乙 醚层 , 无水 Na2 SO 4干燥, 减压浓缩得到 20 86 g 棕红 色油状物。粗品通过硅胶柱纯化 ( 分别用体积比 5 / 1 、 3 / 1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂洗脱 ), 浓缩得 到 14 99 g 棕红色物质, 产率 73 %。 1 3 3 ( 1S, 2S, 3S, 5S ) 5 ( 2 氨基 6 苄氧基 9H 嘌呤 9 基 ) 3 苄氧 基 2 [ ( 苄 氧基 ) 甲 基 ] 环 戊 醇 ( 5)的合成 氮气保护 , 250mL 三颈烧瓶中加入 O 6 苄基鸟 嘌呤 ( 11 51 g , 45 36mm o l) 、 无水 N, N 二甲基乙酰 胺 ( 60mL ) 和 L H i ( 0 227 g , 27 22 mmm o l), 磁力搅 拌, 120 下反应 1 h 。冷却至室温, 滴加 ( 4) ( 7 03 g, 22 68mm o l)的无水 N, N 二甲基乙酰胺溶液 ( 35 mL ) , 滴加完毕后反应液于 145 下回流反应 3 5 h , TLC 监测 ( V石油醚 / V乙酸乙酯 = 3 / 1 , 5 % 磷钼酸 乙醇溶