MRSD=HED/SF, SF一般取值为10，但可根据不同的情 况增加或降低。 5. 综合考虑药理学作用，修订MRSD。
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米芬维回忆道，“但是尼诺对我说‘别担心，不会有什么事的。我 去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助’”。
尼诺：“我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出 现了幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊 天，讨论一个非常美好的世界。”
质量可控
药效学研究资料
机制清楚、有效
机制清楚
药动学研究资料
满足I期临床要求
满足I期临床要求
安全性评价资料
满足上市要求
满足I期临床要求
综述资料
要求高，水平低
水平高
临床试验方案
要求低，可以修改。 要求高，不能修改。
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根据NOAEL计算人体起始剂量：
1. 根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL； 2. 选择最佳动物种属的NOAEL； 3. 将NOAEL换算成人等效剂量(HED)； 4. 利用安全系数计算最大推荐起始剂量(MRSD)：
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I期临床试验方案设计主要内容
剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临 床给药的安全剂量范围；
接近最大耐受剂量的多次给药耐受性； 安全剂量范围内的单次给药药动学试验； 接近临床给药剂量的多次给药药动学试验； 接近临床给药剂量的食物影响试验。
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试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500； 人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412Ⅰ期临床试验志愿
者多器官功能衰竭的关键因素； 将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体
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耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定
2006年，TGN1412Ⅰ期临床试验灾难性意外：
与T细胞上CD28受体结合,并能够单独激活T细胞,使T细 胞增殖分化,进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用 于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白 血病的治疗。
2. Dollery 法:采用最敏感动物最小有效量的1%～2%或同类药物临 床治疗剂量的1/10。
3. 改良的Fibonacci法:一般用于可接受一定毒性药物的临床试验 （如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50 的1/100 ,或大动物最低 毒性剂量的1/40～1/30。
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经抢救,6名志愿者无一例死亡,但反应最严重的Ryan Wilson,在ICU住院治疗3个多月后, 导致全部足趾和3个 手指部分切除术。
所有受试者变成大“象”人。
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6名接受药物注射的志愿者,注射后90分钟内都出现严重 的全身炎症反应,在输注药物12~16小时内病情加重,出 现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入 ICU接受治疗。在接受药物注射24小时内,志愿者们出现 意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。
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国内情况：企业无自主性、批件难得、对所有资料 要求均较全面。
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申报资料
SFDA要求
FDA要求
原料、制剂工艺
中试规模，工艺稳定 工艺稳定
原料、制剂质量标准 质量可控
内,这些细胞马上从血液游走到多个器官内,包括肾脏、
心脏和肠道 。
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传统起始剂量确定方法：
1. 改良的Blackwell方法计算:2种动物急性毒性试验LD50的 1/600，2种动物亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。 以上述4 种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量(按kg体重 折算) 。
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获得I期临床试验批件的必需资料
总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评 价符合要求（安全剂量、DLT）。
国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、 药动学资料要求不一定全。
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I期临床试验设计方法探讨
中南大学药学院 程泽能
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探讨的主要内容：
获得I期临床试验批件的必需资料； I期临床试验方案设计必需背景资料； I期临床试验设计的一般原则； I期临床试验设计举例； 建设I期临床基地新思路。
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I期临床试验方案设计必需资料
药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）； 临床前药效学资料（药理作用）； 临床前药动学资料（参数、代谢机制）； 安全性评价资料（NOAEL、DLT等）； 研究者手册； 申报的临床试验方案。
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