吡咯类药物
主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成
咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后
三者口服吸收差，目前均作为局部用药 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
三种吡咯类的特点比较
酮康唑 抗真菌作用 给药途径 生物利用度(％) 半衰期(h) 蛋白结合率(％)
CSF，穿透性(％ )
2-8 99
氟康唑 主要深部真菌 非白念、曲菌大多耐药 口，静
伊曲康唑
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √
伏立康唑
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√
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√
√ √ √
√
√
26
Adapted from P.Donnelly,2001
不良反应 动物毒性
肝毒，胃肠道，生殖系
致畸
肝(轻)胃肠道
伊曲康唑(1)
胶囊：口服吸收差(约37％)，蛋白结合率99.8%，T1/2 15-
20h 主要在肝内代谢(P4503A4)，尿排出原形药<1%，CSF内 浓度低 口服液：以羟丙基环糊精为助溶剂，10mg/ml，环糊精 口服后少量吸收，经肾小球滤过排出，与胶囊剂不可相 互换用 口服吸收55％，Tmax5h，Cmax 127ug/ml, t1/2 20h 注射液：以环糊精助溶，静滴时需溶于0.9%Nalc液，不 可用葡萄糖液，静滴时须新鲜配制，滴1h
氟康唑 N N HO N F N N N N N
伏立康唑
HO N F N N CH3 F
F
F
25
三唑类药物的抗菌谱
真菌
白念 热带念 近平滑念 克柔念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子菌 曲霉 毛霉 根霉
两性霉素Ｂ
√ √ √ √ √ √
氟康唑
√ √ √ √
伏立康唑的注意事项(3)
老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量 注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐
清除率<30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值
轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，
疗程中须监测肝功能
与环孢素和他克莫司合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测
伊曲康唑(2)
胶囊①深部真菌病(皮炎芽生菌，组织胞浆菌，曲霉)
200－400mg/d，分1－2次 ②指甲癣 200mg Bid×7d，间隔3周，重复7d ③趾甲癣 200mg/d×12W 口服液①粒减发热经验治疗，iv→口服液，剂量同上 ②咽部念珠菌病200mg/d×1-2周，耐氟康唑菌 株100mg Bid×2－4周或更长(因易复发) 食道念珠菌病100mg/d ×3周或症状消失后2周
常见抗真菌药物的比较
南昌大学第一附属医院
深部真菌病目前存在的问题


发病率上升
预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病 50－100％) 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高 少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－

治疗困难

诊断困难 现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大
给药需从小剂量递增
对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮 肤、毛发癣菌)
含脂两性霉素B
抗真菌作用与两性霉素B同
在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织 肾毒性低 某些含脂制剂的即刻反应较轻 适应证：深部(系统性)真菌感染
伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素 B常规制剂者 经两性霉素B常规制剂治疗无效者
>
= = >
0.03-0.2/ 0.2 0.03->8/ 0.2 0.01-0.03 0.06 0.12 0.01-0.2/ 0.12
<
< < <
0.5-2/ 2 0.5-2/ 2 0.2-2 0.5 2.0 0.5-4/ 2
=
>
<
<
土曲霉(6)
唑类药物的作用机制
真菌细胞壁
14-去 甲基 羊毛 固醇 麦角固醇
-(1,3)-D-葡聚糖 细胞核 麦角固醇 多烯类 唑类
核酸类似物 氟胞嘧啶
抗深部真菌药(1)
类别 通用名 给药途径 批准年份
1958
1995
商品名
Fungizone
Abelcet
多烯类
多烯类
两性霉素B
两性霉素B含脂复 合体 两性霉素B硫酸胆 甾醇酯
静脉，口服
静脉
多烯类
静脉
1996
Amphotec
几种抗真菌药的抗真菌作用(MIC
真菌 烟曲菌(39) 镰刀菌(3) 白念珠菌(263) 球拟酵母菌(94) 克柔念珠菌(31) 热带念珠菌(34) 新形隐球菌(179) 毛孢子菌(2) 发癣菌(13) 皮炎芽生菌(22) 球孢子菌(23) 组织胞浆菌(21) 申克孢子丝菌(11) 伏立
0.35 4.0 0.04 0.42 0.32 0.03 0.23 0.09 0.32 0.08 0.09 0.13 4.2
经验治疗
粒减发热，免疫缺陷者化疗
抗真菌药物的发展史
氟康唑 卡泊芬净 氟胞嘧啶 两性霉素B 酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑
1950
1960
1970
1980
1990
2000
脂质体两性霉素B
抗真菌药物的作用机制
-(1,3)-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂：棘白霉素
-(1,6)-葡聚糖
真菌细胞壁
真菌细胞膜的 磷脂双层结构
90
mg/L)
伊曲
0.39 >100 0.03 1.3 0.04 0.01 0.11 0.02 0.13 0.21 1.03 0.22 0.87
氟康唑
两性B
0.05 1.2 0.08 0.11 0.11 0.03 0.07 0.09 0.32 0.09 0.27 0.10 0.93
< = < < < < < < < < < < <
真菌细胞膜
乙酰 戊酸 辅酶A
麦角固醇合成途 羊毛 角鲨烯 径 甲基 环氧化物 固醇
角鲨烯
14α-脱甲基酶
药物
ERG11 基因
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2008) 27:327–334
伊曲康唑
CH3 H3C N N O N N N O O O
N N N
H
Cl
Cl
两性霉素B及三种含脂类制剂
两性B含量 两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone 两性霉素B含脂复合体 ABLC Abelcet 两性霉素B硫酸胆甾醇酯 ABCD
Amphotec 2－7％ 33％ 50％
每日剂量
0.5-1mg/kg 5mg/kg (用5％糖水) 3-6mg/kg 1mg/kg开始 →4mg/kg(3-5) (总1-2g)
2001
Diflucan Sporanox Cancidas
棘白菌素类
卡泊芬净
2000
(Echinocandins Caspofungin )
多烯类－两性霉素B
优点
缺点
抗真菌谱广，疗效确切
耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药 蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入 脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等)
伊曲康唑(3)
注射剂①皮炎芽生菌(肺内，肺外)组织胞浆菌(非脑膜
病变)，曲霉(肺内，肺外，两性B无效或不能 耐受者)200mg Bid×4剂，继200mg/d,iv不超 过14d，继口服胶囊至少3个月 ②粒减发热经验治疗及危重深部真菌病200mg Bid iv×4剂，继200mg qd，共14d 继以口服液200mg Bid直至粒减缓解，总疗程不超过 28d
2
深部真菌病的诊断
确诊
深部真菌感染的临床表现 组织病理学检查真菌(+) 及/或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等) 真菌培养(+)
拟诊
基础疾病 深部真菌感染的临床表现 一般标本(痰、尿等)真菌培养和镜检 特异性真菌血清学检查(如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘 露聚糖)
伏立康唑(2)
2001年已批准上市 剂量 口服>40kg 6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h， 继以3mg/kg(200mg)q12h <40kg 6mg/kg(400mg)×2次,相隔12h,继以100mg q12h 静滴 6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以200mg q12h 如上述剂量反应不佳者，适当增加维持量： 适应证 侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，经 其他药物治疗无效或不能耐受者 不良反应 主要为视觉异常(12%)肝功能异常13.2%和皮疹(18.4%) 其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等 肾功能减退者不宜用注射剂，仍可用口服，严重肝功能减退者减量
分布容积 清除 剂量(每日，
mg/kg)
－ －
0.7-1.5 2-4h
增加 增加 3－ 6
1mg/kg(每h)
增加 增加
5 2.5mg/kg(每h)
减少 减少 3－ 5
30－60min
滴速 用前试验剂量
需要
需要
不需
不需
氟胞嘧啶
优点 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好， 对着色真菌、少数曲菌有一定作用 与两性霉素B联合有协同作用 口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时 可达血浓度的50－90％ 缺点 不良反应较多(肝、血液、神经) 单用本品易引起耐药性 抗真菌谱较狭