急性髓系白血病：11 种治疗方案速览（综述）华盛顿大学医学院血液科的Estey 教授对急性髓系白血病的相关知识进行了总结，着重突显了该疾病在诊断、治疗方面的知识更新。

文章发表于近期American Journal Of Hematology 杂志。

诊断急性髓系白血病（AML）的诊断依据骨髓或外周血中原始细胞> 20 % 这一标准，髓系原始细胞表型通过流式细胞仪检测，CD33 和CD13 是髓系增生的典型表面标记，相较低风险MDS 和原始细胞数原始细胞数在10% ～20% 患者对AML 治疗方案的反应与原始细胞数> 20% 的患者类似，因此，许多AML 临床试验允许纳入原始细胞数在10% ～20% 的患者。

治疗失败原因：TRM 与耐药的对比初诊AML 的患者治疗失败由TRM 或耐药所致，TRM 指患者在未达到缓解或缓解过程中的死亡，而耐药指缓解后复发或在一定时间内未达缓解，该特定时间可能因患者的AML 生物学特点各不相同，因此TRM 和耐药之间可能有重叠。

1. TRM 相关因素逐渐有人认识到TRM 主要与年龄相关，但体能状况在预测TRM 时较年龄则更加重要，在预测TRM 的多变量模型中除去年龄，对其预测能力影响甚微，因此，与年龄相关的不同合并症对TRM 的影响还在研究中，已有在线预测TRM 的模型。

2. 耐药相关因素：细胞遗传学改变及NPM1 、FLT3、CEBPA 等基因突变。

因TRM 较复杂，在评估标准治疗后的耐药风险时，同时检测几种变量至关重要。

被广泛引用的欧洲白血病网络系统（European Leukemia Net ，ELN）将细胞遗传学和NPM1、FLT3、CEBPA 基因突变状态的信息结合起来定义了4 个预后组（包括预后良好组，预后不良组及2 个中间组）。

复发风险足以证明异基因造血干细胞移植处于劣势的中间组-2 或中间组-1，但不在优势组。

其他因素如老年也有可能与治疗抗性相关，但其作用尚不完全清楚，或有可能与强化治疗不足有关。

在AML 的治疗决策中，对疗效尤其是治疗抗性的的预测非常重要。

有学者研究了通过多变量模型（包括：a. 遗传学b. 初治: 复发AML c. 年龄 d. FLT3 ITD 与NPM1 水平）预测治疗抗性的能力，将治疗抗性定义为：a. 无TRM 时未达完全缓解（难治性）b. 在3，6 或12 个月的完全缓解期内发生难治或复发，但这些多变量模型在预测治疗抗性时并不十分有效。

治疗方案ELN 指南指出，虽然年龄不是TRM 最重要的预测因素，但在决定治疗方案时也不该只考虑年龄，至于传统治疗方案如7 + 3，存在不利的ELN 基因/细胞学表现时，强化诱导治疗的风险可能大过益处。

考虑到以上因素，作者将患者分成初始预后较好和较差两组，进行标准治疗（如3 + 7），随后分析治疗后数据（治疗反应和可衡量残留病）。

初始预后较好的患者：ELN 分类为预后良好组，中间组-1，中间组-2 或Wheatley 评分较好的超过60 岁的患者和标准治疗的患者。

1. FLAG-ida 方案有研究比较了FLAG-ida 方案（高剂量阿糖胞苷及氟达拉滨，加用G-CSF，联合去甲氧基柔红霉素）和ADE 方案（阿糖胞苷+多柔比星+依托泊苷），结果表明尽管CR 相近，FLAG-ida 方案治疗一疗程后CR 更常见且复发率更低。

FLAG-ida 方案对复发的积极影响主要在于其对患者细胞学表现的作用。

然而对包括在ELN 分类为预后良好组，中间组-1 或中间组-2 的患者，两疗程的FLAG-ida?+?吉妥单抗，随后进行2 疗程的阿糖胞苷，生存率达8 年，缓解率从72% 上升到84% 。

2. 索拉非尼索拉非尼通常被视为「FLT3 抑制剂」。

R?llig 等将276 名患者随机分为接受3?+?7 方案治疗和接受索拉非尼或安慰剂治疗2 两组，缓解后治疗采用3 个疗程的高剂量阿糖胞苷，继续使用该治疗方案12 个月，两组CR 均为60% 左右，中位随访3 年后，索拉非尼组无事件生存率（EFS）更长。

相反，另一采用相同剂量的随机试验在索拉非尼组并未发现EFS 优势。

3. 吉妥单抗（GO）GO 是一种抗-CD33 单克隆抗体与细胞毒类药物的结合物，细胞表面抗原在超过90% 的AML 患者中均有表达。

在7 + 3 方案之前使用GO，老年患者合并小剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗，或单独应用于缓解期患者，均效果不佳。

应用GO 的益处在其与传统治疗方案联用时似乎更加显著，因此有几项随机研究对比了3 + 7 方案或FLAG-ida 合并或不合并GO，结果提示合并GO 的患者缓解期较长，患者主要对应ELN 分类预后良好组，中间组-1 或中间组-2，而ELN 分类为预后不良组的患者无此优势。

近期发表的一项meta 分析，比较了接受GO 合并3 + 7 或FLAG-ida 方案治疗的患者的个人数据，使GO 的作用重新被重视。

近期研究表明，CD33 表达的数量是GO是否能够取得成功的关键因素。

无论如何，GO 提高了AML 抗体治疗的关注度。

4. FLT3 抑制剂2015 年的美国血液学年会上，Stone 等的一项临床试验纳入了3279 名初治AML 的患者，筛检是否有FLT3 畸变，发现22% 的患者有ITD 或TKD 突变，随机分配到7 + 3 +/- FLT3 抑制剂米哚妥林组，分到7 + 3 不合用米哚妥林组的患者缓解后治疗时给予高剂量阿糖胞苷，随后单药治疗1 个月。

结果发现两组的CR 率相似，但无论FLT3 ITD 等位基因的比例高和低，是否出现TKD 突变，合用米哚妥林组的生存率和EFS 更高。

在第一次CR 时接受异基因造血干细胞移植的患者，米哚妥林较对照组效果更好。

5. 达沙替尼CKIT 突变激起了对此类患者采用化疗联合达沙替尼的尝试，一项2 期临床试验对所有存在CKIT 野生型突变的患者给予3?+?7 方案及高剂量的阿糖胞苷，并予以达沙替尼，1 年生存率和无病生存率高于历史对照组。

初始预后较差的患者：ELN 分类为预后不良组，或Wheatley 评分较差、年龄超过60 岁的患者，中间组-2和Wheatley 评分较差并接受标准治疗的患者可能。

以下是一些研究中的治疗方案：6. 去甲基化药物（HMAs)虽然最常用的HMAs 阿扎胞苷可能毒性更小，但它对生存率并没有显著提高。

阿扎胞苷或地西他滨是否能提高疗效尚待分晓，有可能患者分子学特点的不同使其倾向应答，对这些药物的应答和甲基化状态之间的关系一直难以阐明，这有可能解释合用基于表观遗传学的药物却并未达到理想效果的原因。

3?+?7 后使用高剂量阿糖胞苷，合用或不用阿扎胞苷的随机对比试验并未阐明生存率或EFS 的差异。

正如其他药物一样，如果HMAs 的研究仅包括活跃的AML 患者而非缓解期患者，其活性作用可能无法被捕获。

地西他滨用于延迟复发还未取得明显效果。

7. CPX-351CPX-351 是一种道诺霉素和阿糖胞苷以1：5 的摩尔比合成的脂质体制剂。

2016 ASCO 大会上Lancet 等汇报的一项随机试验，纳入309 名年龄60～75 岁、体力状态评分0～2 分的患者，分为3 + 7 治疗组和CPX 351 治疗组。

第12 个月时CPX-351 组生存率高于3 + 7 组，第24 个月时此趋势依然存在。

同时，CPX-351 治疗的患者EFS 更长且CR 率更高，患者无论是否接受all HCT 均从CPX 获益，这些因素很有可能促进FDA 对CPX 351 的批准。

尽管该试验并未评估MRD，但CPX 组进行all HCT 后更低的复发率提示CPX 组进行HCT 前MRD 更少，这引起了一项针对CPX 减少MRD 的研究计划。

8. Volasertib近期有研究将661 位患者以2：1 的比例随机分为LDAC 和LDAC + volasertib 组，结果显示后者的生存率低，且有更高的致死性感染率。

9. FLT3 抑制剂目前为止支持这些药物使用的随机临床试验仅出现在年龄低于60 岁的患者，毫无疑问，这些药物将在更大年龄的患者中与化疗药物合用。

10. 作用于CD33 的新疗法（1）抗体药物复合体：GO 中抗体与毒素不均匀的接合导致仅50% 的抗体带有毒素标记，同时，GO 可被其他分子泵出AML 细胞。

针对GO 的这些不足设计的SGN-CD33a 已作为单药并且与阿扎胞苷或3 + 7 合并使用。

也有将抗CD33 和放射性核素结合的药物。

（2）双特异性抗体：这些抗体不仅能识别CD33，也能识别其他免疫细胞上的抗体，如T 细胞表面的CD3 或NK 细胞表面的CD16 抗体，利用免疫系统自身抗AML 的能力杀伤肿瘤细胞，类似的药物在ALL 患者中也有明显活性，几种双特异性T 细胞衔接分子（BiTEs）正在研究中，如针对CD33 和CD3 的AMG 330。

（3）嵌合抗原受体（CAR）T 细胞免疫治疗：CARs 指应用基因工程表达嵌合抗原受体的T 细胞，以将免疫效应细胞带入白血病细胞附近。

AML 患者的BiTEs 和CAR 治疗存在的问题：ALL 患者采用这些治疗能在没有预期的患者中达到缓解，AML 患者则不然。

CD33（或CD123）同样在正常的造血细胞表达，因此CAR-T 细胞的使用可能会导致随后的allo-HCT 或「自杀基因」的引入。

11. 靶向治疗过去几年来，大量靶向疗法均针对AML 异于正常细胞的分子及通路。

高强度化疗属于自身「靶向」，对于AML 细胞效应大于正常细胞。

然而，基于靶向治疗毒性更低、疗效更好的假设，通常意义的靶向治疗一般指可用于不宜接受大高强度化疗患者的治疗。

如BCL2 抑制剂venatoclax、DOT1L 抑制剂EPZ-5676 和AG-221 等被认为具有良好前景的药物，尤其是后两种药物可特异性靶向特定的分子异常，引起的研究人员的关注。

毫无疑问上述药物对治疗AML 的价值很大，但仍有一些问题值得考虑，例如：AML 细胞包括至少几种染色体畸变，只针对一种畸变的药物的有效性是否可靠？伊马替尼对很多慢性期CML 患者都有效，而这些CML 患者仅有单一基因的突变（BCR-ABL），对急变期的CML 患者，其疗效有限。

或许几种靶向治疗的迅速联合应用才是当前之策。

选择合适的治疗终点很有意义。

AG-221 的例子表明，即使未达达CR，患者也可能获益。

相反的，有些药物可能会提高CR 率，但对生存率却并无提高，可能是由于保持病人存活的能力增加以及治疗方法（尤其是可能在初始治疗失败后延长生命的HCT）的有效性。

EFS 可能是新药获准的最佳指标，当然，「生存质量」的评估也应该包括在内。

治疗总结与研究性治疗的不确定性相比，ELN 分类为「预后良好组」的患者3?+?7 疗法后的疗效普遍很好。