FDA 对 于 I 期 临 床 研 究 提 出 了 人 体 等 效 剂 量 HED (human equivalent dose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价 药效的人体剂量。
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I期研究起始剂量的确定
Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial
6 0.500 1.00 3.33 6.17
比格犬b 10.0 0.5
0.1077 20
0.150 0.300 1.00 1.85
成人b 60.0 1.62 0.1057 37 0.081
0.162
0.541 1.00
例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体 重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成 人的剂量为：Db= Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。
ALP
1.1-2.0 x ULN 2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN > 10 x ULN
ALT, AST 1.1-2.5 x ULN 2.6-5.0 x ULN 5.1-10 x ULN > 10 x ULN
Bilirubin* 1.1-1.25 x ULN 1.26-1.5 x ULN 1.51-1.75 x ULN > 1.75 x ULN
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Guidance for Industry Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers
Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration
剂量 (mg/kg)
120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
1
2
3
4
5
6
7
组别
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费氏递增的剂量递增比例示意图
递增比例
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
1
2
3
4
5
6
7
剂量组别
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最大给药剂量的估计
同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量； 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化
对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起 始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反 应的剂量）的1/5，或者更高；
若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料， 参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此 时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。
4
Ⅰ期临床药理学研究
基础的Ⅰ期研究 特殊人群Ⅰ期研究 相互作用研究（PK/PD） 特定目的的研究
单剂量/多剂量剂量递增
食物相互作用
BE研究（溶液与片剂、不同规格片剂）
单剂量年龄和性别
单剂量老年PK/PD
单剂量肾功能损害
单剂量肝功能损害
不同种族PK/PD（高加索人、日本人、中国人等）
PK相互作用（酮康唑、咪哒唑仑、地高辛、雷尼 替丁、红霉素、利福平、抗酸剂等）
一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个
较高剂量的试验。
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I期研究起始剂量的确定
确定起始剂量的原则：安全、科学 确 定 起 始 剂 量 参 考 的 文 献 ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)
Center for Biologics Evaluation and Research April 2005
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举例：FDA毒性分级表
Mild (Grade 1)
Moderate (Grade 2)
Severe (Grade 3)
Potentially Life
Threatening (Grade 4)
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举例：I期研究的起始剂量确定
Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1 , Rab是换算系数）
动物品种 标准体重/kg 表面积/m2
体重系数 系数S 小鼠a 大鼠a 比格犬a 成人a
小鼠b 0.02 0.0066 0.0898
3 1.00 2.00 6.67 12.33
大鼠b 0.15 0.025 0.0886
用2-4例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近 治疗量时，每组可增至6-8人。
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剂量递增的步骤和顺序
每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。 从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。
一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中1－2例使用安慰剂。 使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受 知情同意书所列不良反应或风险的影响。
6
Ⅰ期临床药理学研究回答的问题
对Xa的抑制呈剂量依赖型 凝血参数呈剂量依赖性延长 与500mg阿司匹林联合未见有意义的PK、PD相互作用 与500mg萘普生联合未见有意义的出血时间延长 与氯吡格雷无PK相互作用，但存在PD协同 与依诺肝素存在PD协同 大于50岁男性和女性未见QTc延长效应 PK、PD无临床意义的性别和种族差异 老年患者系统暴露较大 轻重度肾功能减退无需调整剂量；严重肾功能受损时，慎用 对于因与凝血障碍有关而引起出血风险的严重肝病患者，禁用； 其他肝病患者不需调整剂量
Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation
人体耐受性试验的受试者例数（1）
按照法规试验的最低受试者例数要求20-30例； 试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不
够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而 周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。
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人体耐受性试验的受试者例数（2）
伦理问题和 药厂负担
原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量； 从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7?）组，低剂量组可
PD相互作用（依诺肝素、阿司匹林、萘普生、氯 吡格雷等）
QT间期研究
14C物料平衡研究
凝血酶生成研究
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Ⅰ期临床药理学研究回答的问题
线性PK特征，稳态无蓄积 吸收迅速，口服片剂2～4小时达峰 食物对10mg片剂影响不大，显著增加20mg片剂的系统暴露 血浆蛋白结合率高 不依赖CYP代谢 与咪哒唑仑（CYP3A4的协同底物）等无相互作用 经肾脏和粪便两个途径排泄 与CYP3A4和P-gp的强抑制剂联用增加系统暴露和药效 与CYP3A4和P-gp的弱或中度抑制剂联用无临床意义的改变 与CYP3A4和P-gp的强诱导剂联用减弱系统暴露和药效
I期临床试验设计规范
首都医科大学附属北京同仁医院 王淑民
北京
2
3
国外原研制药品临床研究
举例：口服抗凝药，Xa因子抑制剂，新化合物实体，P-gp（P糖蛋白） 和Bcrp（抗乳腺癌蛋白）底物，不依赖CYP代谢
Ⅰ 期临床药理学研究 Ⅱ 期剂量探索 Ⅲ 期确证试验
56项 4项 >4项
1240例 >2700例 >10000例
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方案的设计问题
常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大 耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。
如何确定最大耐受剂量？ 遇到不良事件是否立刻停止试验？ 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？ 毒性分级表（轻、中、重、危及生命）
推荐使用毒性分级表
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人体耐受性试验研究目的
首次观察人体对新药的耐受程度；
不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与剂量间的关系
得到人体能够耐受新药的剂量范围； 为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量
范围。
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单次给药耐受性试验设计
受试者例数 起始剂量 最大给药剂量
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and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and Toxicology
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首先参考临床应用资料
有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）， 取其起始
量1/2作为起始剂量；
有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始
剂量；
同类药临床治疗量的1/10。
的剂量的1/10；
动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；
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举例：某药口服临床前药效及毒性结果
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起始量以Blach well法定为 1.7 mg/kg, 计算102mg/人（60kg)，取100mg/人
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举例：抗肿瘤药的剂量递增
有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使 药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效 ，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果 剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒 性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。