O CH3 CH2 C O NH3 离子 偶极相互作用
熵（Δ S)作用—有利的作用
• 有利的熵变：疏水作用。烷基与烷基相互作用，强度 与烷基数成正比。
水分子
受 体
+
药 物
药物 受 体 复合 物
• 疏水固缩作用(hydrophobic collapse)
HO OH O O OH AcO O C O O H3 C O OH
药动团
天然氨基酸：L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运
O O H CH2 C COOH HN NH2 O (ClH2CH2C)2N CH3
枯草杆菌溶素是葡萄糖胺合成酶 和克多糖合成酶的抑制剂素，环 氧是药效团。可被细菌的二肽酶 系统主动转运。
Bacilysin
H CH2 C COOH NH2
肿瘤细胞在某个繁育阶段合 成蛋白质的速度较高,要求 氨基酸在癌细胞快速浓集。
Melphalan
H N O COOH NH2
L>D
HO HO NH +
HO HO
COOH
谷氨酸 + CO2
多巴胺前药
磷酸基
O
O P OH OH CH3 O P OH OH
O CH3
磷酸基是构成 核酸的组分， 连接药物分子 有助于向细胞 内转运。
O O
甲萘醌 止血药维生素K4
NH2 H N O P OH OH CH3
药效团概念
• 是药物化学和分子设计中的重要概念 • 化合物呈现特定生物活性所必需的原子、 基团或结构片断，及其在空间的分布。 • 药效团是一组相同作用机理的分子所共有 的结构特征。 • 确定药效团的程式：确定化合物的构象； 确定叠合规则；找出共同特征。 • 药效团的应用：数据库搜寻和新分子的设 计
静电作用能
• • • • 离子-偶极相互作用：有方向性 作用弱于离子-离子相互作用 属于长程作用 金属离子与抑制剂的结合
r
q
N x q x x cos

E=
d
x(r
2
d )
2
静电作用能
偶极-偶极相互作用：广泛存在于药物与 受体的作用
有方向性
2
1
1
r
2
E=
2 x 1 x 2 x cos 1 x cos 2
DNA 潜入剂或干扰剂
抗病毒和抗癌作用：喜树碱，阿霉素，柔红 霉素，连苯双酯，白叶藤碱，茶多酚，二 甲胺基四环素等 CH3 有一个共平面， HO 根据已有活性强的改造 N N 改变药代，减小毒性， CH3 以茶多酚维母核计算机模拟
Design and Synthesis of Farnesyltransferase Inhibitors
雷莫司汀
OH
卡莫司汀
抗肿瘤药
HO HO
O O
O P H N Cl
OH HN Cl
提高了药物分子水溶性、增加了选择性；
葡环磷酰胺
氨基糖甙类抗生素：链霉素、新酶素、卡那霉素、柔红霉素 和阿霉素
毒性基团
• 环氧化物和可生成阳碳离子的基团，如芳烃、烯、 炔烃、环丙基及含杂原子的类似物。 • N-氧化物、N-羟胺、胺类机在体内可以转化为胺 的化合物 • 烷基硫酸酯或磺酸酯及卤代硫醚类 • Β -内酯及醌类 • 可生成阳碳离子或自由基的卤代烷，如COCH2Cl, SCH2CH2Cl, N(CH2CH2Cl)2;含卤素的芳烃和硝基芳 烃。
O
O P OH OH
H3C L O
药效团
药动团
药效团
磷霉素 抑制病毒细胞膜结构形成
抗感染药阿拉磷 阻断细菌和真菌细胞壁合成
O P OH 癌组织内磷酸酯酶活性高 OH 使得药物有选择性
OH
COOH
O
O
HO OH
药动团
O
(ClH2CH2C)2N
在前列腺癌组织内特异性水解
趋器官的药动团
胆酸
雌莫司汀Estramustine
O HO OH OH F O O N N H S CH2 O
O O CF3 HN O N HO HO O N F Cl
HN N
NN
Cl
氟美松
Lansoprazole
降亚药可乐定
• 羟基可改变药物的极性、溶解性和氢键作用 • 巯基由于其稳定性差和亲和性强不用作药物 修饰，但可与体内离子结合，含离子的酶抑 制剂改造可以应用。巯基丙醇是重金属中毒 的解毒剂。 • 硝基是多种化疗药物的必须基团，引入硝基 使得酯溶性增加，偶极矩增加，体内存留时 间加长。体内易还原为氨基而发生作用。如 9-硝基喜树碱。
药效团表示法
• 药效团包括：氢键给体，氢键接受体，正电中心， 负电中心，疏水中心，芳环质心。 • 由三个特征元素构成的药效团，有三个距离约束； 四个特征元素的药效团包括6个空间距离。
药效团和基本结构
N N CH3
HO
O
OH
阿片类镇痛药
吗啡
O
O R N O S R2 COOH R
S N O R1 COOH
糖
糖、氨基酸和核酸是储存和携带信息的载体； 细菌和病毒感染是细胞表面识别和结合的结果； 免疫系统疾病和癌症伴随着细胞表面糖结构发生改变引起细胞调控机制出错； 糖与药物结合有特异性药理作用； 药物的糖苷较容易透入细胞，结合不同糖透入速率不同，因而产生选择性。
O O HO HO OCH3 OH N H N N O O Cl Cl N H N N O Cl
药物作用的特异性
• 药物分子与靶标的相互作用是产生药效(包括 毒性)的分子基础 • 大多数药物与受体靶标的结合是非共价键作 用 • 支配分子识别和结合的作用力分为两方面： 焓作用和熵作用
焓(Δ G)作用—静电作用能
R
• 离子-离子相互作用 • 离子-偶极相互作用 • 偶极-偶极相互作用 • 氢键作用 • 诱导作用 • 电荷转移作用 • π -正离子相互作用
H3CO O O H3CO O O COOCH3 COOCH3
连苯双酯
H3CO O O O O H3CO COOCH3 COOCH3 H3CO O O O O H3CO COOCH3 CH2OH
连苯双酯 难合成
连苯双酯 已成药 手性: (+) active (-) inactive
双环醇 换代产品,强于 连苯双酯 对乙肝患者的血清病毒有 明显转阴作用
HN
水中
C O
O
多西他赛
结晶态
熵（Δ S)作用—不利的作用
• 构象限制：柔性分子的构象群因与受体之结合而 受限，键的旋转受阻，熵受损；
低能构象体：高能构象体 势能差值(kJ/mol) 55:45 0.42 85:15 4.2 99.5:0.5 12.6 99.9:0.1 21.9
• 转动和平动自由度受阻：药物被结合在受体上， 失去三个平动与三个转动自由度，需要从系统的 焓变得到补偿。
乙酰胆碱药效构象的证明
+
N(CH3)3 CH3COO
+
N(CH3)3
+
N(CH3)3 OCOCH3
CH3COO
+
N(CH3)3
OCOCH3
翻转式
交叉式
交叉式
重叠式
+
N(CH3)3 CH3COO
+
N(CH3)3
CH3COO
反式
顺式
证明为反式
三环类抗精神病药物的拓扑结构分析
S N H H N



S N Cl CH2CH2CH2N(CH3)2 N CHCH2CH2N(CH3)2 CH2CH2CH2N(CH3)2
H N H R N H R N H H H H H
O
C O
R'
H
I
NR3
O C
NR3
O
HO
C OH C
N
静电作用能
离子-离子相互作用：相反电荷发生库仑引力：长 程作用，无方向性，分子的初始识别
q1 x q2
q2
d
E=
xd
酸性和碱性氨基酸残基，磷酸基，胍基 水的介电常数79，疏水环境为40，蛋白质表面 为28，蛋白质内部4
Cancer Cells and Chemotherapy
• Gene mutated • It results in the fundamental rules of cell behavior breaking down. • The growth of normal cells is carefully regulated to meet the needs of the whole organism; Cancer cells replicate autonomously and continuously, ultimately invading and interfering with the function of normal tissues. • Chemotherapy destroys cancer cells or slows the growth of cancer cells
连苯双酯的药效构象
O O H3CO H3CO O O CH3 CH3 O H3CO H3CO O O COOCH3 COOCH3 O
连苯双酯无活性
UV:nm
>nm269 nm
活性: >
非对称分子,水溶性和生物 利用度好,保肝作用最好.
五味子丙素 保肝作用
第四章、药物化学结构与生物活 性的关系（构效关系）
分析解释药效团、药动团、毒性基团、 基团变化、药效构象和手性等因素对药物 发生作用的影响
药物作用的特异性—分子识别