---旋光（以确定正确的手性） ---色谱（做手性杂质时同时完成） ---若多于2个手性中心，可通过起始物料控 制
成盐
• 成盐化合物的鉴别： ---仅放行测定需要，稳定性测试不需要 ----若IR不专属，可利用盐类的离子反应进 行鉴别
检查
检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度 三个方面的内容。药物按既定的工艺生产 和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂 质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和 残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结 合实际制订出能真实反映产品质量的杂质 控制项目，以保证药品的安全有效
• PIII阶段的API：对于有可能支持微生物生长 的无菌产品建立合适的微生物限度
• 使用于临床试验的产品中的最大允许杂质 限度不得超过用于非临床毒理研究中产品 的量
• API中大于0.1%的杂质必须进行定性
外观
➢目视 -颜色描述，如白色至类白色 -仅为定性测试 ➢溶液澄清度 ➢浊度
鉴别
➢光谱法，最常用的为FTIR ➢色谱法 ➢手性鉴别（若需要）
• 遵循ICH Q3C（R3）指导原则 • 稳定性研究毋需测定
无机杂质
• 通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼 残渣法进行检测。某些金属阳离子杂质用 重金属限度检查法或专属性强的方法。
• 无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、 对药品本身质量（如稳定性）的影响及各 批次产品的实测结果而定。
• 一般稳定性研究毋需测定
杂质
• 杂质分为：有机杂质、无机杂质、溶剂残
留
杂质
来源
检测手段
有机杂质 无机杂质
起始物料、副产物、 异构体、中间体、降 解产物、溶剂、催化 剂等
无机盐、金属残留、 重金属、溶剂、催化 剂等
色谱（液相、气相）
炽灼残渣，ICP，重金 属限度检查等
溶剂残留
工艺中使用的溶剂 气相（一般顶空气相）
有机杂质
➢ICH Q6A：新药质量标准 ➢ICH Q1A （R2）：稳定性测试 ➢ICH Q3A （R2）：新药中的杂质 ➢ICH Q3C （R3）：溶残指导原则
（各文件均可在中查到）
USA指导原则
• PII阶段的API：最好能进行破坏性降解实验， 这些信息有助于将来进行稳定性研究时稳 定性测试项目的选择
原料药质量标准的设定
放行和质量标准限度
API的质量标准限度应能保证用此API生产的 制剂产品能在整个效期内符合其质量标准。
但是，如果制剂中存在与API相同的降解杂 质，需考虑为API制订更为严格的内部质量 标准。
放行vs稳定性测试
• ICH Q1A（R2） “新药的稳定性测试的指导 原则” 2.1.5章节中规定：稳定性测试项目 应包括那些在储存过程中易变化、且可能 会影响到质量、安全、疗效的的指标
----污染物（GMP的关注点） ----API阶段需要控制的工艺相关杂质 ----Q3A（R2）：质量标准应包括：单个已 知杂质、单个未知杂质（≤0.1%）、杂质总 量 ---- Q3A（R2）：当某杂质无法鉴别时，申 请时应附上实验室所进行的所有未成功尝 试的总结
Q3A（R2）附件: API的杂质限度
日剂量<0.5g/天，服用<30天 无重金属测试
无机杂质
• 专属方法测定，如砷盐检查法（日本需 要）、催化剂的控制等
• 炽灼残渣：一般定为0.1% • ICP-MS
其它
• 通过不断积累的稳定性研究数据可科学地 证明免测某些项目或改变质量标准限度的 合理性
• 不同国家地区制订的质量标准也不尽相同， 如对杂质的规定限度不等，可根据供应链 特点满足特定市场需求或制订较高的内部 标准以满足所有市场的需求。
最大日剂量 报告限
鉴定限
质控限
≤2g/天
0.05%
>2g/天
0.03%
0.10%或 0.15%或
1.0mg/天(取 1.0mg/天(取
最小值)
最小值)
0.05%
0.05%
手性杂质
• 会显著影响其纯手性异构体的理化性质 • 放行测试需要测定；若降解试验显示手性
杂质不会产生，则稳定性研究毋需测试。
溶剂残留
粒径
• 用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料 药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定 性有较大影响时，应检查原料药的粒度和 粒度分布，并规定其限度。
• 一般稳定性测试不需测定
主成分含量测定
• 限度：以干物质计（即无水无溶剂） 98.0%~102.0%
水份
• 根据降解机制和对物料稳定性的了解确定 放行限度，并依此决定干燥时间和包装方 式。
不同研发阶段的不同要求
✓首次人体临床试验前：通用的内部控制， 如定性、定量（含量&纯度）。复测期一般 基于科学的分析和有限的经验
✓探索阶段 (phase I/IIa) ：采用风险管理的科 学指导原则，更高的接受标准
✓开发阶段 (phase IIb/III) : 按照ICH指导原则和 其它注册要求
相关ICH指导原则
• 先决定放行时的水份限度还是先通过稳定 性研究了解降解进程？在知道水份是否是 相关参数前先不用急于确定其限度。
பைடு நூலகம் 杂质
• 质量标准限度的确定首先应基于对药品安 全性和有效性的考虑。在保证产品安全有 效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情 况、分析方法的误差及稳定性指标，因此 杂质限度不能受限于新药申报时提交的数 据，需估算到达效期时杂质的最大可能增 长值
重金属
• 若工艺中未用到重金属且原料、试剂的质 量已有足够控制，则可省去此项测试。
• EP对重金属规定的限度：
日剂量>0.5g/天，服用<30天 重金属≤20ppm
日剂量>0.5g/天，服用>30天 重金属≤10ppm
日剂量<0.5g/天，服用>30天 注射用则重金属≤10ppm 其它则重金属≤20ppm