TGF-β信号传导通路及其生物学功能*刘镕，赵琴平，董惠芬，蒋明森**（武汉大学基础医学院医学寄生虫学教研室，湖北武汉430071）【摘要】TGF-β信号传导通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子大家族，根据配体分子激活的不同的下游特异性通路可以分为TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族通路。
该信号通路的激活首先是TGF-βs配体分子与受体结合，从而使受体TβRs磷酸化，磷酸化的TβR-I直接作用于底物Smads蛋白，活化的Smads就将配体与受体作用的信号从细胞膜、胞浆传递到细胞核内，再与其他核内因子协同激活或者抑制靶基因的转录。
TGF-β信号通路就是通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，在组织与器官的发生和形成（胚胎发育、骨骼等器官形成）、机体的免疫反应等生物过程发挥重要的功能。
【关键词】TGF-β信号传导通路；生物学功能；生殖发育；胚胎发育；免疫应答；综述The TGF-β signaling pathways and their biological functionsLIU Rong, ZHAO Qin-ping, DONG Hui-fen, JAING Ming-sen (Department of Medical Parasitology, School of Basic Medical Science, Wuhan University, Wuhan 430071, China)【Abstract】The transforming growth factor beta (TGF-β) signaling pathway is a superfamily with a large number of multifunctional cytokines, and it, based on the classification of the ligands, was divided into two subfamilies - TGF-β/Activin/Nodal and BMP/GDF/MIS signaling pathways. The activation of this signaling pathway initiates from the binding of TGF-βs ligand to the ir receptors, and then the phosphorylation of the receptors TβRs happens, in which the phosphorylated TβR-I acts directly on the substrates Smads, and finally the activated Smads together with other nuclear factors play either an activation or a repression effect on the transcription of the target genes, finishing passing the signal from cell membrane to the nucleus. The TGF-β signaling pathway participates in many biological processes like the formation of tissues and organs and immune response in both developing embryos and adult organisms through regulating cell growth, differentiation, apoptosis, cellular homeostasis and other cellular functions.【Key words】TGF-β signaling pathways; biological functions; reproductive development; embryonic development; immune response; reviewTGF-β信号通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子的大家族，主要通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，参与介导组织与器官的正常生长和发育（胚胎发育、骨骼等器官形成）、机体的免疫反应等生物过程，尤其在胚胎的发育和形成、组织和器官的形成与修复以及免疫应答调节等方面发挥重要的作用（Wikipedia，/wiki/Transforming_growth_factor_beta）。
本文将对TGF-β信号传导通路中的配体、受体与效应分子的组成（表1）和激活方式，及其参与调节的生物学功能作一综述，以进一步全面而深入地总结和介绍有关TGF-β信号通路的最新研究进展。
表1 TGF-β家族成员及其受体与信号分子Table 1 TGF-β family members and their receptors and effectorsTGFβ亚家族TGF-β/Activin/Nodal BMP/GDF/MIS配体TGF-βs, Activins, Nodal BMPs, GDFs, MISII型受体TβR-II, ActR-II, ActR-IIB BMPR-II, ActR-II, ActR-IIBI型受体TβR-I, ActR-I, ActR-IB BMPR-IA, BMPR-IB, ActR-I通路特异性Smads Smad 2, Smad 3 Smad 1, Smad 5, Smad 8共同Smad Smad 4 Smad 4抑制性Smads Smad 6, Smad 7 Smad 6, Smad 7生物学效应抑制有丝分裂；诱导细胞外基质合成；诱导背部中胚层的形成；诱导网织红细胞的分化；诱导促卵泡激素的释放。
诱导腹侧中胚层的形成；诱导软骨和骨的形成；诱导细胞凋亡。
1 TGF-β配体（TGF-βs ligands）TGF-β超家族成员包括至少30种相关的配体分子，根据分子之间的相似性和它们激活的下游特异性信号通路途径可以分为TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族，其中已知TGF-βs包括TGF-β1~5，Activin包括Inhb A、B，BMPs包括BMP2~16（BMP1是一种金属蛋白酶，不属于TGF-β超家族成员），GDFs包括GDF1~15 [1, 2]。
以前文献[1, 3-5]报道，TGF-β超家族分子具有一些共同的结构特征：（1）所有合成的前体分子的相对分子量都比较大，包含N-端信号肽、前体区和成熟区，前体分子在二元位点或者RXXR位点经酶切裂解后释放出一个活性分子；（2）各配体分子都含有高度保守的7个半胱氨酸（Cys）残基，其中6个Cys残基通过链内二硫键连接几个β片层结构而形成一个刚性结构（称为半胱氨酸结），两个单体通过各自的第7个Cys残基以链间二硫键连接形成具有生物活性的二聚体；但是GDF3和GDF9缺失链间二硫键，单体间靠疏水键来维持。
不过，我们借助常用的信号肽预测工具（SignalP 4.0 Server，SIG-Pred: Signal Peptide Prediction和SPdb）分析后发现，日本血吸虫BMP（SjBMP）分子没有信号肽序列[6]，这与Freitas等学者[7]报道的曼氏血吸虫BMP（SmBMP）分子也没有信号肽序列的结果是一致的。
为此，我们又进一步分析了一些其它物种的BMP分子，发现其中还有一些BMP分子经预测工具分析也没有信号肽序列，例如大黄蜂Bombus terrestris BMP10，旋毛虫Trichinella spiralis BMP7，真涡虫Schmidtea mediterranea BMP等（图1）。
不过，上述结果仅是根据理论分析推断的，有待于通过实验进一步检测和验证。
图1 不同物种的BMP分子的信号肽预测分析以上列出的氨基酸序列为各物种BMP分子的N-末端序列。
绿色标记的氨基酸表示用SignalP 4.0 Server和SIG-Pred工具预测均得出有信号肽，黄色标记的氨基酸表示用SignalP 4.0 Server或SIG-Pred工具预测得出阳性结果，未标记的表示用SignalP 4.0 Server和SIG-Pred工具预测均得出没有信号肽。
Figure 1 Signal sequences prediction of BMPs from different organisms The listed sequences represent the N-terminal parts of the appropriate protein sequences. The colored (green and yellow) amino acids indicate the SPs, in which the SPs with green were predicted and confirmed by both SignalP 4.0 Server and SIG-Pred. Yellow marks SPs that were recognized by SIG-Pred but not by SignalP 4.0 Server. Black indicates no SP was found according to prediction results of both the two tools.2 TGF-β受体（TβRs）根据分子的结构和功能特征不同来分类，TβRs家族包括I型受体（TβR-I）、II型受体（TβR-II）和III型受体（TβR-III，也称为附属受体Sub-receptor，包括Betaglycan和Endoglin），均属单个跨膜α螺旋受体[1]。
I型受体主要包括ActR-I B、TβR-I、XTr-I、ALR7、ATR-1、BMPR-1A、ACTR-1等，其结构可分为四部分：信号肽、含大量Cys的亲水性胞外区、跨膜区和由GS区与激酶区共同组成的胞内区。
II型受体包括ActR-II、ActR-II B、Punt、TβR-II、BMPR-II等，其也由四部分构成：信号肽、亲水胞外区、跨膜区和由激酶区与富含Ser/Thr的短尾共同构成的胞内区。
TβR-I和TβR-II均属于跨膜型受体丝氨酸/苏氨酸激酶（receptor serine/threonine kinases）家族，它们具有以下共同特征：①都是糖蛋白，包含以上四部分结构；②都含有10个或更多Cys残基，它们决定了在胞外区的折叠方式，其中3个Cys在靠近膜的区域形成特征性的簇，其它Cys的位置可变；③胞内区都含有丝氨酸/苏氨酸激酶区。