2
药物受体的基因多态性 ß-肾上腺素受体多态性 阿片受体的多态性等
3
药物转运体的基因 多态性
P-糖蛋白
药物反应差异的生物学基础:单核苷酸多态性（SNP）
细胞 细胞核
染色体
基因
碱基 A 腺嘌呤 T 胸嘧啶 G 鸟嘌呤 C 胞嘧啶
Байду номын сангаас
---- 占人类遗传变异的 90%
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
1997 药物基因组学概念的形成 2001 Wilson建立了评估遗传结
构差异与药物反应相互关 系的工作平台
药物相关基因
药物代 谢酶
药物代谢 动力学
药物相关基因
药物运转体
药物效应 和毒性差
异
药物受体
药物效应动 力学
影响药理学的基因多态性分类
1
药物代谢相酶的基 因多态性
CYP2D6多态性 CYP2C9多态性 CYP2C19多态性 乙醇和乙醛脱氢酶的多 态性N-乙酰转移酶的多 态性等
一、药物代谢酶的基因多态性
1
Ⅰ相代谢酶
CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5等
2
Ⅱ相代谢酶
UDP-葡萄糖醛酸转移酶 N-乙酰转移酶等
主要的药物代谢酶
CYP450家族的主要成员
CYP450亚型 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP1A2 CYP2E1 Others
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
wt/wt
野生型纯合子
wt/mut
野生型杂合子
mut/mut
突变纯合子
单核苷酸多态性形成三种基因型和表型
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
发生频率超过1% 最常见的遗传变异 1 SNP/300-600bp 5 SNPs/基因
10
第430bp
5’ C A G C GT C A A C T 3’
CYP2C9 基因
CYP2C9*12
9个外显子 全长55kb 编码490个氨基酸
药物基因组学（pharmacogenomics）
药物基因组学 是研究基因序列的多态性与药
物效应多样性之间关系，即基因本 身及其突变体与药物效应相互关系 的一门科学。
药物基因组学的起源
1918 Marshall报道人类对外源 性化学品的反应具有多样 性
1932 Snyder发现化学品反应的 多样性与民族或种族之间 存在有相关性
1956 Carson报道了葡萄糖6磷 酸脱氢酶缺陷症
1957 Kalow and Genest报道了 血浆胆碱酯酶缺陷症
1959 Vogel F提出了遗传药理 学的概念
1960 Evans发现异烟肼的乙酰 化具有多样性
1988 Gonzalez FJ报道了细胞 色数氧化酶P450 2D6基因 的多态性
有效率
50-80 % 65-85 % 70-90 % 55-80 % 70-90 % 30-70 % 30-80 %
降压药的剂量范围
药物
呋塞米 依地尼酸 氨苯蝶啶 普萘洛尔 美托洛尔 卡托普利
异喹胍 缬沙坦 维拉帕米 利血平
剂量（mg）
20 - 250 50 - 400 25 - 200 10 - 240 12.5 - 200 6.25 - 25 20 - 400 80 - 320 80 - 480 0.125 -1
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
A/A
野生型纯 合子
高活性
A/a
野生型杂合 子
中活性
a/a 突变纯合子
低活性
X
X
X
血浆药物浓度
药物代谢酶表型和效应 （基因剂量效应）
-
最小毒性浓度 - 最低有效浓度 -
慢代谢者 中间代谢者 超快代谢者
药物代谢酶基因型
药物反应有种族内和种族间差异
A 种族 药物无效率增高
种族间差异
B 种族 药物毒性率增加
受试者人数
治疗窗
血浆浓度
种族内差异
不同的个体 不同的种族
影响体内药物处置和药效的遗传和非遗传因素
生理因素 遗传因素
个体差异 种族差异
病理因素
环境因素
遗传在药物代谢中的作用
•保泰松 •安替匹林 •阿司匹林 •双香豆素
正低常酶酶活活性性
DNA分子
10q24.2 染色体
X
X
X
SNPs的基因型
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
代谢药物的百分率(%)
55 20 15 5 1 4
药物与药物代谢酶
酶 CYP1A9
CYP2C9
CYP2C18 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 UTG2 NAT2
药物 氟西汀,酰胺咪嗪,地尔硫卓,异烟肼, 丙咪嗪, 异烟肼,萘普生, 去甲替林, 苯妥英, 利福平, 茶碱,异搏定,红霉素
药物基因组学与个体化给药
为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？
酒精（乙醇）乙醇脱氢酶 乙醛 乙醛脱氢酶 水
乙醛脱氢酶基因正常
体（血）内 酒精变水
乙醛脱氢酶基因突变
体（血）内 酒精不能变水
几类常用药物的有效率
药物
三环类抗抑郁药 阻滞药 ACE抑制药 5-HT1 抑制药 HMG CoA 还原酶抑制药 干扰素 抗恶性肿瘤药
•异戊巴比妥 •水扬酸 •锂 •苯妥英 •I糖尿病 •冠心病
•原发性高血压病 •男性心肌梗死 •乳腺癌 •II糖尿病
•0% •10% •20% •30% •40% •50% •60% •70% •80% •90%•100%
基因
环境
Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000