3) 原神经基因促进细胞转化为神经元
• (1) 原神经基因抑制其周围细胞分化为神经元：原 神经基因编码bHLH转录因子：即Ngn、Mash、 Math家族因子，其中Ngn在腹侧表达、Mash、Math 在背侧表达（图12-6），作用机制如下： • 原神经基因的作用机制：原神经基因通过Notch信 号途径介导侧向抑制相邻细胞中原神经基因，原神 经基因激活Notch的配体(Delta)，配体与Notch受体 结合，抑制相邻细胞中的原神经基因。（图12-7）
第十二章 神经系统的发育
• 第一节 脊椎动物中枢神经系统的图式形成 • 第二节 神经系统的组织分化 • 第三节 神经连接的形成
第一节 脊椎动物中枢神经系统的图式形成
• 一、中枢神经系统前-后轴的形成 • 二、脊髓背-腹轴的图式形成
一、中枢神经系统前-后轴的图式形成
• (一)中枢神经系统发育 • (二)中枢神经系统前-后轴图式形成机制
1-峡部
3
2
2
5 5 4 4
后部化 因子
22
7 9
6 6
6
6
9
8
(二) 中枢神经系统前后轴图式形成机制
• 3、后脑分节及图式形成的分子机制(图12-4) • 1) 菱脑节分节与命运：后脑由前-后分为8个菱脑 节，是暂时结构，发育后期逐渐消失，部分由后 脑产生的结构仍然保持分节。 • 2) 菱脑节分节的转录因子 • (1) 区域特化因子 • ① 转录因子Krox20在预定3和5菱脑节中最早表达 • ② 转录因子Kreisler在预定5-6中菱脑节表达
第二节 神经系统的组织分化
• • • • 一、神经管细胞的增殖 二、神经管细胞的迁移 三、神经上皮的分化 四、中枢神经系统的组织分化
一、神经管细胞的增殖
• 1、神经细胞和神经胶质细胞 • 2、神经管细胞的增殖 • 3、神经管细胞的分裂方式与调控因子
1、神经细胞和神经胶质细胞
• 神经细胞由神经元和神经胶质细胞组成，神经元是 高度特化的细胞，具有感受刺激和传导兴奋的功能， 是高等动物结构和功能的基本单位。人类有1000亿 个神经细胞，其中大脑皮层140亿，分为感觉神经 元、运动神经元和中间神经元 • 神经胶质细胞是神经组织中另一大类细胞，起支持、 保护、营养、修复和形成髓鞘的功能。中枢神经系 统有星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和 室管膜细胞；周围神经系统包括雪旺氏细胞和神经 节卫星细胞，神经胶质细胞比神经元多10-50倍。
(一)中枢神经系统发育
• 1、由外胚层发育而来，外胚层在脊索的诱导下形成神经板，由组 织者产生的BMP抑制因子诱导产生，神经板卷折成神经管，神经 管前端发育为前脑、中脑和后脑，后部神经管发育为脊髓。 • 2、来源于神经胚的3个部分：神经板、神经嵴和外胚层基板。神 经板形成中枢神经系统的主要结构，神经嵴和外胚层基板形成于 神经板和外胚层的交界区域，参与周围神经系统(外周神经节、头 部感觉器官等)的形成。 • 3、神经管形成的2种方式： • 1) 初级神经管形成：神经板中央凹陷，两侧形成神经褶，神经褶 在中轴背侧及前后封闭形成神经管，大多数脊椎动物的神经管形 成属于此方式。 • 2) 次级神经管形成：神经细胞先形成实心的细胞索，进而中空形 成神经管，鱼类完全属于此，而两栖类、鸟类和哺乳类的尾部神 经管的形成属于此方式。 • 缺陷：无脑、脊髓裂、脑膨出等
图2 神经上皮经细胞的分化 • 2、神经胶质细胞的分化 • 3、神经细胞的结构和分类
1、神经细胞的分化
• 1) 神经上皮C分化为神经细胞和 神经胶质细胞。当C开始迁移时， 神经细胞不再具有分裂能力，而 神经胶质细胞则具有终身的分裂 能力。 • 2) 在外套层中，神经细胞和神经 胶质细胞无形态差异，为无极成 神经细胞。以后发出2突起，成为 双极成神经细胞；之后双极成神 经细胞朝向管腔的一侧的突起退 化消失，成为单极成神经细胞； 伸向边缘层的1个突起迅速增长， 形成原始轴突，单极成神经细胞 的内侧端又形成短突起，为原始 树突，为多级成神经细胞。
激活
顶板和外胚 层分泌BMP
抑制
抑制 激活 底板和脊索 分泌shh
2) BMP和Shh调节脊髓区域划分
• BMP和Shh调节脊髓背-腹轴不同位置的基因表达， 将脊髓划分为不同的区 • (1) Shh抑制背部特异性基因(Pax6、Pax7、Dbx1、 Dbx2、Msx1和Irx3)的表达，而激活腹部特异性 基因(Nkx2.2 、Nkx6.1 、Nkx6.2和Oligo2)的表达； • (2) BMP则促进背部神经元特异性基因的表达， 而抑制腹部特异性基因的表达。(图12-6)
3、神经管细胞的分裂方式与调控因子
• 1) 神经细胞早期，垂直分裂占优势，分裂后产生的 2个子细胞仍然保留在脑室层继续分裂增殖。 • 2) 后期，以水平分裂为主，脑室远端的细胞开始向 外迁移，失去分裂能力，其余的子细胞则停留在脑 室层继续分裂。 • 3) 细胞命运由某些转录因子的不对称分配决定。 Notch-1 与 Numb 分别位于脑室层神经细胞的两极， 当细胞水平裂时，Notch1被分配到需要迁移离去的 子细胞中，Numb则留在继续分裂的子细胞中； • 细胞垂直分裂时，Notch-1与Numb对称分配到2个子 细胞中，Notch1能激活某些基因表达，使细胞停止 分裂。
2、神经管细胞的增殖
• 神经管上皮由假复层上皮(神经上皮)构成，其内外 侧面覆有内外界膜，细胞基底面附着于管腔面，神 经细胞的增殖有一个在神经管底壁内往返迁移的过 程，分为分裂期(M期)和分裂间期(G1、S、G2)(图 10-1)。 • M期：M期细胞体接近管腔(内壁)处，顶部胞质突 起脱离神经管外壁，基底部胞质突起缩短 。 • G1期：M期的细胞体离开管腔向外移动，从细胞体 上伸出突起附着于神经管的内外侧壁。 • S期：当细胞体移至接近神经管外侧壁时为S期。 • G2期：细胞体又从接近神经管外侧壁的位置移向接 近管腔内表面时，为G2期。
图
神 经 上 皮 细 胞 的 分 化
12-11
图
神 经 上 皮 细 胞 的 分 化
二、神经管细胞的迁移
• 1、外套层形成： NC不断分裂增殖，部分细胞迁移至神经上皮的 外周，成为成神经细胞(neuroblast)。之后神经上皮又分化出成神 经胶质细胞(glioblast)，也迁移至神经上皮的外周。并在神经上皮 的外周由成神经细胞和成神经胶质细胞，构成一层新细胞层，为 外套层(mantle zone, MZ)或中间层(intermediate zone , IZ)。(图12-9， 12-10) • 2、室管膜层形成：此时原位的神经上皮停止分化，变成1层立方 形或矮柱状细胞，称为室管膜层。 (图12-9，12-10) • 3、边缘层形成：外套层的成神经细胞很快由圆形长出突起，并 伸出外套层外周形成一层新的边缘层。外套层中成神经细胞分化 出成星形胶质细胞和成少突胶质细胞，并有部分细胞进入边缘层。 • 4、外套层中，含有细胞体，染色较深的，为灰质，而含有轴突 和树突的边缘层不容易着色，为白质。 • 5、迁移：NC沿神经胶质C的形成的辐射状突起(为辐射纤维)迁移。 大脑发育中约有1/3的成神经细胞水平迁移到皮层。当细胞迁移 完成时，辐射纤维即缩回。(图12-10，图2)。
3，5菱脑节中表达 5-6菱脑节中表达
奇数菱脑节中表达 偶数菱脑节中表达
(3) 菱脑节的分化 (图12-5)
•
•
•
• •
① Hox基因使菱脑节分化，小鼠的hox基因与果蝇的同源 异形复合体同源。 ② 小鼠共有39个hox基因，分别位于不同染色体上的4个 基因簇中，每个基因簇中包括9～11个基因。 ③ hox基因沿胚胎前后轴表达区域、时间和对视黄酸的 敏感度与其在染色体上的排列次序呈线性关系：越靠近3’ 端的基因表达区域越靠前，开始表达越早，对视黄酸诱导 越敏感 ④ hox基因第1～4同源组基因在菱脑节相互嵌套特异性 表达，菱脑节1不表达hox基因；hox基因中4～13基因在脊 髓中表达并决定脊髓的前后轴分化。 ⑤ hox基因也参与了体节前后轴的图式形成。
(2)菱脑节的建立(图12-4)
• ① Ephrin信号途径决定菱脑的特化；Ephrin信号 途径受体为Eph家族酪氨酸激酶，其配体为一类膜 结合型配体。其中A类配体通过糖磷脂酰肌醇连 于细胞膜上，B类配体为跨膜蛋白。 • ② ephrin-B2、 ephrin-B3主要在偶数菱脑节中表达； EphA4、 EphB2、 EphB3 主要在奇数菱脑节中表 达，从而建立明确的节间界限。
激活神经元 分化相关基 因 抑制神经胶 质细胞分化 因子
激活依赖周期 蛋白激酶抑制
3) 原神经基因促进细胞转化为神经 元
• (2) 促进细胞分化为神经细胞，抑制其发育为神经 胶质细胞 • 原神经基因激活neuroD、math2、Ebf3的神经元分化 相关基因，促进其发育为神经元；而抑制BMP和 CNTF胶质细胞分化因子，抑制其发育为神经胶质细 胞。（图12-7） • (3) 调节细胞周期：神经细胞分化时会退出细胞周期， 原神经基因会抑制细胞分裂而促进其分化，可能通 过间接激活依赖细胞周期蛋白激酶抑制因子的表达 来实现。（图12-7）
抑 制
组织者产生的 抑制因子 Dikkopf1， FrizB
(二)中枢神经系统前后轴图式形成机制
• 2、峡部组织者形成的分子机制 • 峡部位置和功能：峡部(IsO)位于中、后脑的交界处，峡部组织指 导中后脑的形成。 • 1) 峡部位置确定因子：由转录因子Otx2和Gbx2在神经板期表达确 定 • 2) 转录因子激活：头部中、内胚层信号激活Otx2和Gbx2表达 • 3) Gbx2转录因子调控：后部化因子可能参与Gbx2的调控 • 4) pax2和En的调控：头部中胚层的FGF4因子可能参与了pax2和En 的调控 • 5) pax2和En的表达：随后转录因子Engraild(En)和Pax2在峡部前后 表达； • 6) FGF8的表达在峡部后脑一侧表达：En和Gbx2可诱导FGF8的表达， Otx2则抑制FGF8的表达，所以FGF8只有在峡部后脑一侧表达； • 7) FGF8诱导中脑表达Wnt1：FGF8进而诱导中脑细胞表达Wnt1； • 8) En从峡部向前和向后分别形成浓度梯度，确定中后脑的极性和脑 部的进一步分化； • 9) Wnt1主要促进细胞分裂和维持En的表达。(图12-2,图12-3)