转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基因的穿梭载 体，是研究体内基因突变的转基因动物模型。
思考题
一、解释下述概念 1.直接致癌物 2.间接致癌物 3.遗传毒性致癌物 4. 非遗传毒性致癌物
二、论述题
1．致癌作用评价方法有哪些？
药物依赖性（第16章）
Drug dependence
一、概述
1、基本概念
癌？
❖恶性肿瘤:细胞无序地增生 ❖后果： 占位 浸润 转移 营养不良 分泌有毒因子，恶液质
遗传因素？ 化学因素？ 病毒？ 生物因子？ 干细胞？
成生理？
直接？ 间接？ 促癌？
具体机制？
对生物大分子的作用？ 对癌基因的影响？ 与DNA损伤修复？ 与表观遗传？
预防？
用药后使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱 使该用药者具有一种要周期地连续用药的欲望，产 生强迫性用药行为，以便得到满足或避免不适感。
身体依赖性physical dependence（生理依赖性 physiological dependence）：
中枢神经系统对反复使用依赖性药物所产生的一种 适应状态，中断用药后可产生戒断症状。
间接致癌物(indirect carcinogen):指需经体内代 谢活化后才具致癌性的物质。Pro-, proximate, ultimate
促癌物（promoter of carcinoma ）：本身无致 癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者 致癌活性的物质
遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)： 作 用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为DNA。 包括直接致癌物、间接致癌物
非遗传毒性致癌物(non-genotoxic carcinogens)： 靶 分子不是DNA，不改变遗传物质。主要是促 进细胞快速增殖。包括促癌物、细胞毒物、 激素、免疫抑制剂、固态物质、过氧化物酶 体增殖剂。
2 致癌作用机制
遗传毒性致癌物
非遗传毒性致癌物
细 胞
修复
存
修复
活
沉默
致癌蛋白活化
DNA损伤 DNA复制
药物致癌作用 carcinogenesis
特殊毒性(三致)
❖致突变(mutagenicity)(遗传毒理学 genetic toxicology)
❖致畸(teratogenicity)(生殖与发育毒理学 reproductive & developmental toxicology)
❖致癌 (carcinogenicity)
戒断症状(abstinence syndrome)： 中断用药后，产生强烈的身体损害，表现为精神
和身体出现一系列特有的症状（流泪，打哈欠，谵 妄状态等）使人感到非常痛苦，甚至有生命危险。
① 有明确的剂量效应关系 ② 无明确的剂量效应关系，有2个或2个以上浓度发生细胞转化。 ③ 单一剂量下出现3个获3个以上转化集落。
2)、哺乳动物短期致癌试验
① 小鼠肺瘤诱发试验 ② 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 ③ 大鼠肝转化灶诱发试验 ④ 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
❖ 可检测受试物的引发活性或促长活性 ❖ 四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点选择使用 ❖ 此四个试验任一试验得到阳性结果的意义与长期动物致癌
药物依赖性(Drug dependence )：
反复使用某些直接作用于中枢神经系统的麻醉药品或精神
药品，引起机体对于药品心理上和/或生理上的依赖状态。
麻醉药品(narcotics drug):
是指具有依赖性潜力，不合理使用或者滥用可以产生身体
依赖性和精神依赖性（即成瘾性）的药品、药用原植物或
者物质，包括天然、半合成、合成的阿片类、可卡因、大
疫苗？ 避免暴露？ 早期发现？
一、 药物致癌作用
1、基本概念
药物致癌作用(carcinogenesis)是指药物引 起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过 程
致癌药物(carcinogen)是指具有致癌作用的 药物
直接致癌物(direct carcinogen):指不需体内代谢 活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌 变的物质。
试验相似，但阴性结果并不能排除受试物的致癌性
3)、哺乳动物长期致癌试验
试验动物：应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命 较长的幼年动物，雌雄兼半。
剂量：三个试验组，溶剂或赋形剂对照组。必要时可设阳性 对照组
动物数量：每组至少有雌雄各50只动物
染毒途径：与临床拟用途径一致 试验期限：小鼠和仓鼠为18个月，大鼠为24个月 观察：一般观察 、病理检查 结果分析：全面
麻类等
麻醉药品和精神药品目录
精神药品(psychotropic drug):
是指作用于中枢神经系统使之兴奋或者抑制，具有依赖性
潜力，不合理使用或者滥用可以产生药物依赖性的药品或
者物质，包括兴奋剂、致幻剂、镇静催眠剂等。
精神依赖性psychic dependence（心理依赖性 psychological dependence）：
突变
细
+
胞-
死
亡
抑癌蛋白失活
肿瘤细胞转化
+
细胞克隆增殖
肿瘤
二、 致癌作用评价方法
1、何时应考虑进行致癌性评价
人体可能长期暴露于该药物 该药物或其代谢物的结构与已知致癌物相似 反复染毒毒性试验提示该药物可能产生癌前
病变(细胞毒性作用或异常增生) 遗传毒理学短期试验得到阳性结果
2、致癌作用评价方法
1)、培养细胞恶性转化试验 2)、哺乳动物短期致癌试验 3)、哺乳动物长期致癌试验 4)、转基因小鼠致癌试验
4)、转基因小鼠致癌试验
转癌基因小鼠:转入癌基因，直接在某些特定的组织中高 效表达，处于引发状态。携带癌基因的转基因动物可 用于致癌试验，研究外源化学物与肿瘤相关基因的作 用及外源化学物在致癌不同阶段中的作用机制。
Tg.AC小鼠模型
肿瘤抑制基因敲除小鼠:P53-/-小鼠，肿瘤的发生比正常小鼠 (P53+/+)增加而且提前。
/cder/guidance/index.htm
1)、培养细胞恶性转化试验
细胞：叙利亚地鼠胚胎细胞（SHE） 剂量：至少应用3种不同浓度 药物的作用时间：药品一般和细胞接触24小时，更换培养液后在培养7-
14天。 外源性代谢活化系统：S9 对照组： 空白、溶剂、阴性和阳性对照组。 观察报告： 细胞固定，染色，计数，转化集落数。 判定：