第十二章药物相互作用药物相互作用(drug interaction):两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后应用所产生的疗效变化或不良反应。
相互作用的形式：1作用增强协同作用synergism 相加作用additive effect（clinically desirable drug interaction ）2作用减弱拮抗作用antagonism（adverse drug interaction）第一节药代动力学的相互作用一、药物相互作用影响药物的吸收pH 值对药物吸收的影响影响因素：药物影响另一药物的解离度，从而影响吸收速率，最终影响血药浓度例1、酮康唑、喹诺酮类药物在酸性环境下吸收良好，抗酸药、抗胆碱药、质子泵抑制药不宜合用例2、氢氧化铝与肠溶片，加快肠溶衣溶解，产生胃肠道刺激离子与药物的相互作用阳离子与药物生成难溶解的络合物Al3+ Mg2+ Fe2+/3+ Ca2+ Bi+ Co2+ Hg2+例1、四环素/ Ca2+例2、喹诺酮类/硫糖铝/抗酸药措施：间隔服药胃肠运动的影响增加胃肠运动：甲氧氯普胺、西沙必利、泻药降低胃肠运动：抗胆碱药物、地芬诺酯、丙胺太林抑制胃排空：Al（OH）3食物的影响延迟或减少药物的吸收例1 高脂食物可增加茶碱控释制剂的吸收和Cmax例2 高蛋白食物竞争L-dopa的吸收例3 茶二、药物相互作用影响药物分布（一）竞争蛋白结合部位：结合力的强弱决定了置换对象和最终的效应注意低营养的病人*具有较强蛋白置换作用的药物：阿司匹林/ 吲哚美辛/保泰松/长效磺胺/水合氯醛/氯贝丁酯（二）影响组织血液流量例1、奎尼丁增加强心苷血药浓度近1倍，合用时地高辛应减量30%~50%例2、华法林置换呋塞米（速尿，袢利尿药）引发过度利尿，引起水电解质紊乱呋塞米的药理作用：抑制髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-转运因子，抑制NaCl重吸收，降低肾脏的稀释、浓缩功能，排出大量等渗的尿液Ca2+,Mg2+重吸收减少，相应排泄增加Na+-K+交换增加，K+排泄增加大剂量：抑制碳酸酐酶，HCO3-排泄增加竞争尿酸排泄三、药物相互作用影响药物代谢相互作用体现在：药物的酶诱导作用：酶促剂; 药物的酶抑制作用：酶抑剂1、酶诱导作用对药物代谢的影响a环磷酰胺b结核合并真菌感染2、酶抑制作用对药物代谢的影响a雷尼替丁/酮康唑抑制环孢素的代谢b环孢素抑制强的松代谢第二节药效动力学的相互作用药效动力学相互作用：指两种以上药物联合应用时，一种药物改变了另一种药物的药理效应，对血药浓度的改变无明显影响，而主要是影响药物作用部位的某些因素。
一、药物活性方面的相互作用如：L-dopa治疗帕金森病时，VB6可使芳香族脱羧酶活性增加，引起外周不良反应，中枢药效降低二、受体部位的相互作用如：β受体阻断剂与肾上腺素合用可致严重高血压危象第三节体外药物的相互作用一、药物配伍禁忌：药物间发生相互作用，使药效发生变化二、赋形剂与药物的相互作用固体制剂成分中赋形剂与药物发生作用，影响药物的生物利用度三、药物与容器的相互作用第四节中西药之间的相互作用一、中西药物在药动学方面的相互作用1、吸收2、分布3、代谢4、排泄二、中西药物在药效学方面的相互作用1枳实注射液等含生物碱类成分，在酸性条件下稳定，如与碳酸氢钠、青霉素等碱性注射液混合，则生物碱游离产生沉淀2而黄芩注射液、何首乌注射液在碱性条件下稳定，故与葡萄糖注射液等酸性注射液配伍，则会使黄酮、蒽醌类溶解度降低3黄酮类成分多与金属离子形成络合物，含此类成分的中药如与西药制剂碳酸钙、硫酸亚铁，氢氧化铝等同用，会因络合影响药物的吸收4痢特灵、优降宁等西药可以抑制体内的单胺氧化酶，使去甲肾上腺素、多巴胺等神经介质不被破坏而贮存于神经末梢中，如此时服用麻黄及其制剂，会促使这些介质大量释放，发生高血压，严重者导致高血压危象和脑出血药物相互作用病案分析课实例 1【患者病情简介】31岁男性，因患HIV感染合并播散性组织胞浆菌病应用伊曲康唑维持治疗，出现胃食管反流症状。
【处方】给予质子泵抑制剂奥美拉唑。
【患者用药后状况】应用奥美拉唑治疗7天后，原已得到控制的组织胞浆菌病出现反复。
实验室检查结果显示：C血伊曲康唑水平未达治疗剂量。
【用药分析】原因：奥美拉唑显著降低胃酸，改善了患者的烧心症状。
伊曲康唑只有在上消化道的酸性环境中才能吸收。
由于胃酸受到显著抑制，结果导致伊曲康唑吸收减少，达不到治疗浓度。
实例2【患者病情简介】患者患有房颤、心衰合并肺军团菌感染。
【处方】地高辛0.25mg 1次／日×5日红霉素250mg 4次／日×5日【患者用药后状况】上述药物在治疗的第4日，患者出现厌食、恶心、腹泻等症状。
【用药分析】（1）患者表现出的消化道症状似乎与地高辛中毒有关，提示其血药浓度可能高于正常。
（2）地高辛在肠道内经肠道菌群的作用，部分代谢为无心脏活性的产物。
应用某些抗生素，如红霉素、四环素，会产生对肠道菌群的抑制作用，从而削弱了地高辛的代谢，导致了地高辛血药浓度的升高。
实例3【患者病情简介】患者，男性，10岁，流行性脑脊髓膜炎。
【处方】青霉素钾 1.25g（200万u)5%葡萄糖注射液150ml／静滴4次／日×7日20％磺胺嘧啶钠注射液5ml5%葡萄糖注射液50ml/静滴2次／日×7日【用药分析】（1）大剂量青霉素静脉输注时应采用青霉素钠盐，以避免高血钾所致心脏毒性。
（2）青霉素钠或钾盐在水溶液中易水解，其水解速度受温度及溶液的酸碱性影响。
水溶液在pH6.8时其降解最慢，5％葡萄糖注射液pH为3.2～5.5，而0.9％氯化钠注射液为4.5～7.0，因此选用盐溶液作溶媒为好。
（3）磺胺嘧啶钠、葡萄糖注射液的pH值差别很大，前者很易从糖液中以结晶析出。
应以0.9%氯化钠注射液作为稀释剂。
（4）磺胺类是抑菌剂，青霉素类是杀菌剂，二者联合治疗脑膜炎会产生拮抗作用，但在治疗脑膜炎时例外。
实例4【患者病情简介】患者，女性、47岁，肺感染及哮喘。
【处方】青霉素钠800万U0.9％氯化钠注射液250ml／静滴2次／日×2日氨茶碱 1.0g5%葡萄糖注射液250ml／静滴1次／日×2日【患者用药后状态】患者应用上述药物两天后，感觉疲软无力、心悸，后出现恶心、呕吐及昏迷。
入院后听诊显示室性早搏及室性心动过速。
心电图：T波低平，出现U波。
实验室检查：血钾浓度2.8mmol。
【用药分析】（1）青霉素制剂大剂量静脉滴注时，因远端肾小管大量阴离子不再重吸收，造成相对应的钾离子随尿排出，而致低血钾。
（2）过量应用氨茶碱，造成茶碱中毒，可出现低血钾。
（3）以上两药合用有加速致低血钾的危险，造成患者昏迷。
实例5【患者病情简介】患者，男性、68岁，患高血压、冠心病、糖尿病。
测血压：160／11OmmHg；心电图示：心肌损害；空腹血糖：9～10mmol/L。
【处方】卡托普利25mg 3次／日×7日氢氯噻嗪12.5mg 1次／日×7日格列本脲5mg 1次／日×7日二甲双胍250mg 3次／日×7日单硝酸异山梨酯20mg 2次／日×7日阿司匹林100mg 1次／日×7日【患者用药后情况】患者用药7日后出现恶心、头晕、无力、出冷汗、心悸。
测血压：120/90mmHg；空腹血糖3.0mmol/L。
【用药分析】（1）卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂，用于治疗高血压、心衰及糖尿病性肾病。
治疗高血压起始可口服12.5mg，每日2次，以后可按用药效果逐渐增量。
（2）卡托普利与氢氯噻嗪联合治疗高血压可有协同作用，有可能出现血压剧降。
因此卡托普利与利尿剂合用，建议起始剂量为6.25mg，日服2次。
（3）患者用药后所出现的不良症状及血压骤降，显然与卡托普利用量偏大及两药的协同作用相关。
（4）格列本脲与二甲双胍联合用药，同样具有降糖的协同效果。
（5）阿司匹林有抗血小板活性，用于预防不稳定性心绞痛患者心肌梗死，但阿司匹林可从血浆蛋白结合中置换出磺酰脲类降糖药，导致后者血药浓度升高，以致造成患者低血糖。
（6）卡托普利含有疏基，可延缓硝酸酯类药物耐受性的出现。
实例6【患者病情简介】老年患者，男，70岁，患心梗、房颤及心衰。
【处方】地高辛0.25mg 1次／日×10日异搏定80mg 2次／日×10日【患者用药后状况】上述药物连用2日后，测地高辛血药浓度1.4μg/L，连用到第7日，患者突然晕倒，心搏骤停，地高辛血药浓度监测为4μg/L。
【用药分析】（1）患者地高辛血药浓度为4μg/L比中毒浓度的2μg/L高出一倍，出现了中毒症状。
（2）因老年人肾功能减退，应用地高辛剂量应酌减。
（3）地高辛与某些抗心律不齐药物如异搏定、奎尼丁、胺碘酮合用时，因这些药物为肝药酶抑制剂，使地高辛的体内清除率下降，半衰期延长，因此若要联用，地高辛的初始剂量应减少或减半，疗程也应限制在3日之内。
实例7【患者病情简介】44岁女性，异位肝移植后应用以环孢菌素为主的免疫抑制剂2年，一般情况稳定。
因本人担心维生素C摄入量不足，每日饮用一大杯葡萄汁。
【患者状况】7天后出现头痛，震颤。
血压及血肌酐升高。
查血环孢菌素浓度为450ng/mL，明显高于治疗剂量范围。
【处置】暂时停用环孢菌素直至血中环孢菌素浓度降至正常，临床症状随之缓解。
【用药分析】葡萄汁中的主要成分抑制肠道细胞色素P450异构酶3A4的活性，而该酶是环孢菌素灭活的主要途径，因而导致环孢菌素首过代谢显著降低，血中环孢菌素浓度升高，出现临床中毒症状。
细胞色素P450异构酶3A4的另一个抑制剂酮康唑亦可影响环孢菌素灭活。
实际上，基于上述药物间相互作用原理，有人提出在需要应用环孢菌素预防器官移植排异反应者，若同时给予酮康唑，可以减少环孢菌素剂量。