炎症调控及血管新生促进慢性硬膜下血肿吸收的研究现状摘要慢性硬膜下血肿（CSDH）是老年人常见病，常规需手术治疗，但老年人术后并发症多、复发率高是长期困扰临床的主要问题。

血肿的形成机制研究经历了渗透压、局部纤溶亢进和血肿包膜再出血学说，但各种理论仍存在争议，目前国内外关于CSDH疾病病因及药物治疗相关研究仍处于推测阶段。

本文就近年来关于CSDH在炎症调控及血管新生方面相关研究做总结与分析。

关键词慢性硬膜下血肿；炎症调控；血管新生【Abstract】Chronic subdural hematoma （CSDH）is a common disease in the elderly，and it usually requires surgery. However，many complications and high recurrence rate are the main problems in the elderly. The formation mechanism of hematoma has experienced osmotic pressure，local fibrinolysis and hematoma envelope rebleeding. However，various theories are still controversial. At present，research on the etiology of CSDH disease and drug therapy at home and abroad is still in the presumed stage. This paper summarizes and analyzes recent studies on CSDH in inflammation regulation and angiogenesis.【Key words】Chronic subdural hematoma；Inflammation regulation；Angiogenesis慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）常发生于老年人群，据国内外报道其每年10万人口发病率为1～13.1人左右，但70岁以上老年人发病率较平均值高5倍以上，可达到58/100000[1]。

随着世界老龄化节奏加速，高龄患者以及因心脑血管疾病接受支架治疗、搭桥手术患者日益增多，抗血小板、抗凝药物随之广泛应用，使得临床上复发性、难治性慢性硬膜下血肿日益多见，为神经外科临床治疗提出新挑战。

CSDH的发生、形成、演变机制至今尚无统一定论，多种学说仍属推测阶段。

因此阐明CSDH发病机制、改进治疗方案、探索药物治疗新策略、提高该疾病疗效仍然任重而道远。

1 CSDH防治策略的研究现状及趋势手术治疗CSDH是目前被公认有效的治疗方法。

除少数血肿成块难以引流的患者需开颅手术外，“钻孔引流术”是主要手术疗法，但仍存在不少患者术后预后不良的问题，尤其在高龄老年患者，手术相关并发症更为突出[2]。

现已知导致老年人CSDH预后差的因素常见包括入院时神经症状严重、脑萎缩、巨大血肿、血肿内形成分隔、慢性酗酒以及恶性肿瘤在脑膜上播散等，此外，老年人常见的术后感染、术后卧床导致的坠积性肺炎等，也是增加预后不良发生率的重要因素[3]。

并且伴随着日益普遍的血管活性药物使用，使得复发性、难治性慢性硬膜下血肿日益增多[4]，因此各国学者努力尝试开发除手术治疗外的新疗法，以期改善疗效。

回顾文献，建议用非手术治疗方法保守治疗CSDH的文献十分罕见。

国内、外关于CSDH的研究主要集中在临床治疗领域，而绝大多数着重于手术方式及预后等方面的研究。

有文献记录的非手术治疗主要包括：动态观察、甘露醇脱水、药物控制癫痫、血管紧张素转化酶抑制剂，甚至进行放疗等[5-8]。

近年来国外有数篇关于甾体类免疫抑制剂，如应用地塞米松（大剂量）治疗CSDH的报道，包括外引流手术后辅助用药、复发血肿的治疗及单纯应用激素保守治疗等[9-11]。

但文献中涉及激素用量尚无统一结论，且不同研究中心激素治疗结果差异明显，疗效存在争议；大剂量激素治疗易导致消化道黏膜损伤、体重增加及其他类固醇相关并发症。

并且激素治疗血肿的机理依据仍需深入研究；且这些治疗方法的疗效评价缺乏系统的临床随机对照试验（RCT）证实，因此并未在临床得到广泛应用，多数应用限于部分CSDH患者术后辅助用药。

2 CSDH形成的细胞、组织学机制探讨CSDH的形成机制研究经历了渗透压、局部纤溶亢进和血肿包膜再出血学说[12]。

其中，局部纤溶亢进和血肿包膜再出血学说强调两个环节：①血肿腔局部凝血功能异常。

外伤使患者硬膜下腔桥血管破裂，缓慢外溢的血液会自发启动凝血机制，患者血管损伤轻微，局部出血少而缓慢，随着凝血不断加强，纤维蛋白酶原被激活转化为纤维蛋白溶酶，从而引发纤维蛋白溶解，并抑制了血小板的局部聚集。

随着纤溶蛋白降解产物增多，血肿腔局部纤溶亢进从而耗竭血肿腔内凝血因子，从而导致局部血肿不凝，血肿体积逐步扩大，并不断放大上述循环过程。

临床实践中发现，绝大多数CSDH患者自身并没有凝血功能障碍，且大部分患者手术前外周血各项凝血指标检查多为正常，更从侧面说明凝血异常仅出现在局部血肿腔内。

文献报道患者行钻孔血肿引流术后，术腔内应用凝血酶原可大幅度降低术后血肿复发率也是该学说的有力佐证[13]。

②血肿新生包膜漏血学说。

病理结果显示患者陈旧性血肿液中混有大量新鲜红细胞；硬膜下血肿新生包膜的内层为胶原组织膜，外膜则由大量结缔组织构成，除炎性细胞外，还混有大量毛细血管网，并且形成毛细血管的血管内皮细胞形态异常，内皮基膜结构不清、间隙增大，可见血浆蛋白、红细胞碎片、血小板存在于间隙处。

以上描述了漏血形成的机理，提示血肿腔局部存在新鲜出血过[14]。

血肿包膜血管持续损伤导致血液不断渗漏，并继发局部纤溶亢进、凝血机制障碍，导致血肿持续增大是该理论的理论依据。

但局部纤溶亢进、新生包膜出血学说仍存在问题，例如：新生血肿包膜本应积极参与血肿腔血肿液的吸收，为何胞膜新生血管变成了病理性血管，其病理血管形成之初的启动机制及诱因是何等问题，迄今无合理解释。

因为缺少标准化的CSDH动物模型，使得针对该疾病发病机理研究的相关基础实验研究进展缓慢，目前国内外关于CSDH疾病病因及药物治疗相关研究仍处于推测阶段。

3 炎性反应和血管生成异常在CSDH发病机制中发挥关键作用纵览CSDH的研究历程，从人类首先描述CSDH开始，就注意到炎性反应在CSDH中发挥了核心作用。

早在1856年Rudolf Virchow就发现CSDH中富含炎性反应成分，因此他将该病命名为硬脑膜炎性内出血（pachymeningitis haemorrhagica interna）[15]。

2004年Frati等[16]确认CSDH 是一种“涉及硬脑膜的慢性、自我延续的炎性疾病”。

2006年Wada等[17]在前人研究基础上，进一步分析了CSDH囊液中“抑炎因子”白细胞介素（IL）-10，认为高浓度的IL-6、IL-8与高浓度的IL-10相关；2012年Stanisic等[18]发现，CSDH血肿液中促炎因子浓度/抗炎因子比例明显高于外周血中该比值的6倍，并推测血肿腔局部持续活跃的炎症刺激导致血肿腔形成纤维分层或分隔，并且与患者术后血肿复发密切相关。

而后Stanisic及Pripp等[19，20]进行的血肿腔局部促炎症、趋化因子[干扰素-（IFN）-γ、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-17、CCL2、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12等]及抑炎症因子（IL-1RA、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等）定量分析显示，其显著高于外周血浆中含量的数倍，并推测促炎因子刺激了血肿包膜血管过度活跃增殖，而抑炎因子在此过程中起到代偿性修复作用，并提出血肿腔局部炎症免疫反应失衡导致CSDH的发生，且认为老年人免疫应答调节功能减弱亦可用该理论来解释为何老年患者中CSDH多发。

除了局部炎症异常外，相应的CSDH患者血肿腔血管生成障碍研究显示[21-23]，异常增高的碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）、金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）、血管内皮钙粘蛋白（vascular endothelial-cadherin，VE-cadherin）等，以及促血管生成素1/2（Angiopoietin-1/2，Ang1/2）比例失衡，环氧合酶2-前列腺素E2通路（COX-2-PGE2 pathway）、PI3-kinase/Akt通路、丝裂原活化蛋白激酶MAPK通路、Ras/MEK/ERK信号通路激活等，导致血肿囊壁上新生血管发育紊乱，形成大量通透性高、脆性大的窦隙样血管。

多项研究表明，VEGF可以較为敏感地反映机体血管生成与修复功能，CSDH患者VEGF在血肿腔明显高表达，并参与了血肿转归的全过程。

另有学者证实[23]，CSDH血肿壁中检测到高VEGF 和转化生长因子-β（TGF-β）者，在钻孔引流术后相比表达不高的患者更容易复发，提示VEGF异常升高可能致血肿壁的血管增生且功能紊乱，导致“漏血”。

作者团队通过临床研究发现，CSDH患者凝血功能与健康人群相比均未见明显差异，但外周血中内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）水平（43.43±11.87/2×105单核细胞）显著低于健康对照人群（64.62±15.32/2×105单核细胞），并且患者持续偏低的EPCs数量与术后血肿较高复发率密切相关，高度提示CSDH患者普遍存在血管修复功能异常[24]。

进一步动物硬膜下血肿模型研究显示：硬膜下血肿包膜内可见大量窦隙样新生毛细血管，伴有血肿腔大量炎症细胞浸润[25]；CSDH的吸收率与血肿周围包膜新生血管成熟度密切相关，通过血管内皮抑素等抑制包膜血管生成相关因子后，血肿吸收明显延迟；而通过口服他汀类药物，可以促进大鼠血肿腔局部新生血管成熟，改善异常炎症反应，促进血肿吸收[22，26，27]。

以上研究结果提示，血肿腔局部异常的炎性反应与包膜血管生成、修复障碍可能导致CSDH的发生。

4 人工调控局部炎症反应及相关血管生成因子可望影响CSDH的形成与吸收作者研究团队组通过回顾性研究发现，部分未经治疗而自发性吸收的CSDH患者，大部分服用了他汀类药物（因高脂血症或心脑血管意外后的处方治疗）。