新修订药品GMP实施解答1-38 摘自中国医药报新修订药品GMP实施解答（三十八）1.问：变更控制一定要把变更分成主要、次要变更吗？能不能不分类或分成2类以上？能否在SOP中规定所有变更都按照同样的审批程序进行管理？答：通常情况下，变更会进行分类。

对变更进行分类有利于提高变更管理的效率。

因此，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百四十二条规定：企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。

判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。

如果企业结合自己的组织机构和管理防护，对变更分为更多的类别，是完全可以的。

但是，分类越多，相对应的变更管理的流程可能就越多，哪一种变更应当按照哪一个流程执行，需要事先严格定义，并严格执行。

相反，如果企业对变更不进行分类，则意味着所有的变更都需要按照最严格的流程进行管理。

对变更的分类，需要企业结合自己的实际情况进行设计。

通常情况下，分成主要和次要两类进行管理效率比较高，但无论是分成两类，还是多个类别，或者不分类，企业都应当建立相应的变更管理操作规程，规定变更的申请、评估、审核、批准和实施进而评估其对产品质量的潜在影响。

2.问：口服制剂（如软胶囊）、软膏（外用）改变辅料供应商，除做三批小样评估，三批验证外，是否还需要进行长期稳定性试验和加速稳定性试验？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百四十四条规定，改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。

如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

应当说，改变辅料供应商这个问题过于笼统。

不同的辅料在制剂中所起到的作用是不同的，有些辅料直接影响到药效和释放速度，如：胶囊剂中有改变流动性的辅料、有控制释放度的辅料；软膏中部分辅料会使油相和水相的互溶度影响到乳化效果，而有些辅料则可能对产品质量基本没有什么影响。

所以，对于影响产品质量程度不同的辅料变更供应商后，企业所需做的确保产品质量的工作也不尽相同。

这也是为什么药品GMP规定，改变主要物料供应商的，需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。

问题中，企业对于所有辅料供应商变更都进行了工艺验证，但在是否进行稳定性考察时却产生了疑问。

最初至少三个批次的药品质量进行评估是基本要求，企业对于产品处方和工艺的理解，以及变更前的充分评估和风险控制决定了企业在变更实施后是否需要对变更后的药品进行稳定性考察。

3.问：化学原料药生产工艺变更，经过三个生产批次完成了工艺验证并进行了持续稳定性考察，表明不影响产品质量，是否需要经药监部门批准或备案？答：企业应当根据“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”的要求评估变更的级别，并按要求完成相关研究，无论最终判断是否影响产品质量，均应按照《药品注册管理办法》等相关法律法规来判断并执行相应变更是否需要经药品监管部门批准或备案后方可实施。

4.问：我公司作为原料药生产企业，有些原料药质量标准中的性状项有溶解性方面的描述，公司还必须每批检查溶解性吗？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百二十三条规定：企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。

原料药（产品）质量标准中的性状项有溶解性方面的描述，说明该原料药的溶解性可能受到工艺或所用辅料的影响，并且，产品的溶解度可能直接影响到制剂的生产进而可能影响制剂的生物利用度。

所以，作为原料药生产企业，所生产的每批原料药产品均应当按照注册标准的方法进行全项检验。

/news/2013/07/23/380002.html新修订药品GMP 实施解答（三十七）1、问：我公司原料药精制间使用高浓度乙醇，送风方式为顶送，原排风采用的是余压阀形式，现按新修订药品GMP要求拟进行改造，请问采取何种排风方式为好，譬如顶送顶排、顶送侧排或其他方式？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》并未规定空调系统的送排风口布置方式，企业应根据原料药车间的工艺平面布局及设备的布局具体情况来决定。

同时，厂房的设计还必须符合相关消防安全的要求。

2、问：原料药的留样，其目检观察是否需要检查每个批次？是否需要拆开包装检查（尤其是批次很多的产品）？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百二十五条规定，每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；如果不影响留样的包装完整性，保存期间至少应当每年对留样进行一次目检观察。

如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施。

因此，对于原料药而言，每批产品均应留样并进行留样观察。

但是，如果包装为不透明包装形式，若无特殊情况，则无需破坏包装进行观察。

3、问：自制工作对照品或标准品的标化方法是采用药典方法吗？能采用除高效液相色谱法外的其他检验方法吗？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百二十七条规定，企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化。

企业标化工作对照品的方法应能够保证工作标准品的准确性。

除此之外，还应确保标准的有效传递，具有溯源性。

标化方法可以采用法定药典的方法，也可以采用非药典的方法，但无论采用何种方法，均应满足对专属性、准确性等的基础要求。

现在，很多标准品的标化方法均采用高效液相色谱法，但是，也并不排除液相色谱法的标化方法。

无论如何，企业应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，保证工作标准品的准确性和溯源性。

/html/201307/6130635.html新修订药品GMP实施解答（三十六）1.问：我公司生产非最终灭菌的生物制品，半成品经历配制和除菌、超滤工艺，成品又经历配制和除菌过滤工艺。

那么，半成品和成品的配制和除菌工序可否在C级区进行？答：该问题与产品生产工艺有直接关系。

虽然半成品和成品均有除菌工序，但是企业应知晓两者对过滤前的工艺控制和过滤后的工艺控制对洁净级别有无区别，是否有可能造成交叉污染。

这一点必须结合工艺工序和控制参数来确定。

除此之外，在什么样的级别进行操作，还须综合考虑企业的设备、设施、生产操作和清洗、灭菌以及过滤器安装的方式。

2.问：生产非最终灭菌的小容量注射剂（西林瓶灌装），是否可以使用灌封轧盖一体机？如果不采用灌封轧盖一体机，单独轧盖机使用捕尘设备能被认可吗？因为我们做过实验，使用捕尘设备可能会对气流组织形式有影响。

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》没有规定企业必须使用什么样的设备。

通常轧盖会产生颗粒，所以灌封和轧盖不宜采用简单的灌封轧盖一体机，要根据灌封轧盖一体机的具体结构来定是否可以使用，但必须确保轧盖工序的金属细屑不影响到产品的灌封工序。

并且，还应进行动态和静态的确认，尤其应该关注动态生产时，轧盖操作是否会对灌封区域的气流组织和尘埃粒子等造成的影响。

如果已确保已压塞产品的密封性，单独的轧盖操作可以在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，一般不需使用额外的捕尘设备。

如果采用捕尘设备，需保证操作层面的气流组织形式为单向流。

3.问：公司建立了短时间停电空调系统处置相关SOP，停电30秒后空调系统恢复，经过验证，洁净室内洁净度仍能符合规定。

那么，洁净区在空调系统停机后，空调系统在已验证时间内（30秒）再次开启是否还必须要进行洁净度测试后才能使用。

答：通常而言，如果已经验证该系统停机30秒以内再次开启，实际工作中可以不进行洁净度测试而直接使用洁净室。

但是，企业还是应当根据洁净区域是否为高风险操作区，是否为重要程度较低操作步骤的洁净区而采取不同的方式，例如，对于进行非最终灭菌产品灌装的高风险操作区，可能至少需要同步进行环境监测。

而对于器具清洗等区域，可能根本无需进行洁净度测试。

企业应根据自身生产工艺和厂房设施设备的情况自行决定。

4.问：炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。

相应专用设施是否认可在同一建筑物内不相邻的不同空调控制系统？如果在同一建筑物内相邻是否被认可呢？答：为降低污染和交叉污染的风险，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录3生物制品第十八条从设施的角度提出了要求：致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。

炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。

该三产类品使用专用设施（而并非要求厂房严格分开）后，污染和交叉污染的风险即可降低至可接受水平。

三类产品可采用在同一建筑物内相邻的不同空调控制系统，但应注意空调系统的排风出口和新风进口处可能的交叉污染，并在设计时采取相应的有效处理措施。

/news/2013/07/02/378801.html新修订药品GMP实施解答（三十五）1.问：每批注射剂产品的留样至少确保两次全检（无菌、热原等除外），请问装量差异、可见异物微粒等检查项目也要计算在内吗？答：产品留样的目的是按照法规要求留取样品，以备进行质量追溯和调查用。

因此，留样应当能够代表被取样批次的物料或产品。

两次全检的量主要考虑是一些项目可能因为检验原因产生误差需进行复试，或市场出现问题时的质量追溯和调查。

对于注射剂而言，无菌检查和热原检查往往不具有代表性，一旦出现问题，检测留样也无法说明问题，因此不要求留样。

而装量差异和可见异物这些不随时间和环境变化而变化的项目，如果在放行之前产品检验均合格，留样也应当合格，所以，药品GMP不强制对该类项目进行留样。

但是，考虑到如果市场上的产品相关项目出现问题，对留样进行检验在一定程度上也能说明一些问题，因此企业可根据自身情况自行确定是否对这些检验项目留样。

2.问：生产时，我公司在车间进行配料，同批同种原辅料、物料可集中存放，但无法将用于同一批药品生产的所有配料集中存放。

是否必须将用于同一批药品生产的所有配料集中存放，并作好标识？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百一十七条规定：用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。

药品GMP的目的是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，这里所有配料集中存放应该指称量配料结束后的物料，集中存放，并要求做好标识，是为了降低混淆和差错的风险。

如果企业在车间进行配料，无法将用于同一批药品生产的所有配料集中存放，则应当采取等同效果的措施，以避免混淆和差错风险，例如每次配料只配一批产品所用的物料，配好的物料单独存放等措施。