头孢类抗生素的分类 按化学结构分： 头孢烯类 头霉烯类 氧头孢烯 碳头孢烯 按给药途径分： 口服头孢 注射头孢 按抗菌谱分： 广谱头孢 中谱头孢
但人们习惯上还是较多地 按照抗菌特点将头孢分为一至四代。 即通常所说的一代、二代、三代和四代头孢
一 代 二 代 三 代
头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头 孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢 噻三三拉沙乙洛氨羟西唑卡替曲吡来克硫罗帕屈噻 吩唑氟定定睛仑苄氨酮啉奈唑秦啉星洛咪替罗洛林 唑 苄 头头头头头头头头头头头头头头氯 孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢碳 呋呋西孟尼胺替替拉美达克丙卡头 辛汀丁多西唑安坦宗唑肟洛烯奈孢 头头头头头头头头头头头头头头头头头头拉头头头头头头头头头头头 孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢氧孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢孢 泊妥特他卡曲噻唑克甲地地磺他哌咪米布头替三维雷匹舒噻噻唑维噻 肟仑仑美品松肟肟肟肟嗪尼啶啶酮唑诺烯孢考唑曲特胺米林氧南星呋 头头头头头头头氟头头 孢孢孢孢孢孢孢氧孢孢 吡吡匹噻克唑瑞头喹喹 肟酮罗利定兰南孢肟酮
数据来源：健康网进出口统计报告
如 何 应 对
提升产品档次
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加快研发速度 降低生产成本 提高产品质量 推进认证程序 深化拳头产品 形成品种系列 区分不同档次 同推内外贸易
科技含量
？
优化市场配置
核心：依旧是 技术创新
两个表面现象
• 部分所谓大宗品种的原料进入微利润运行（如头孢曲松、头孢氨苄等） • 部分产品价格和成本以非线性关系出现倒挂（如头孢甲肟、头孢克洛等）
2006年主要出口头孢原料药中间体品种数量 2006年主要进口头孢原料药中间体品种数量
产品(吨) 7-ACA 7-ADCA GCLE 头孢氨苄 头孢呋辛钠 头孢拉啶 头孢哌酮钠 头孢哌酮舒巴坦 头孢曲松粗粉 头孢曲松钠 头孢噻肟粗粉 头孢噻肟钠 头孢他啶 头孢唑林钠 2006年 306 34 421 26 7 119 21 16 208 332 29 93 30 214 同比增长率 6.72% -26.06% 78.28% 23.03% 56.11% 60.16% 24.29% 82.42% 52.60% 66.88% 86.70% 48.08% 52.12% 18.10% 产品(吨) 7-ACA 7-ACCA 7-ADCA 头孢氨苄 头孢呋辛酯 头孢呋辛钠 头孢克洛 头孢克肟 头孢他啶 头孢唑肟 头孢替胺 2006年 119 44 775 2 12 3 42 1.5 2.6 8.7 10 同比增长率 -177.39% 45.52% -46.10% -1680.85% 64.38% -478.60% 8.14% 0.73% 42.53% 57%
头孢类抗生素2006年进出口市场的几组数据
• 2006年抗生素类原料药出口总额15亿美元，同比去年增长66.4%。 青霉素类、头孢类原料药并驾齐驱同比增长率97%和96% • 2006年中国头孢类原料药的进出口呈现两大趋势，一是出口型大宗 品种普遍增长；二是进口类品种普遍下降 • 出口头孢原料药虽有极大的增长，但是出口品种中原料和粗品占了 相当的比例(包括头孢曲松钠、头孢噻肟钠)。而且大都集中在非规 范市场。所以中国制造要走得更远、更高则需要在质量标准和认证 文件上下功夫。 • 进口头孢类原料药的作用已经从满足市场需要转变为跨国公司向国 内定向供应的渠道，例如7-ACCA；有少数品种是由于规模偏少、 价值较高，成为国内市场缺少的品种，例如头孢匹胺、头孢丙烯、 头孢替唑等
头孢卡奈Cefcanel
头孢替考Cefetecol 头孢舒米Cefsumide 头孢噻林Ceftiolene
二代
三代 三代 三代
AstraZeneca（阿斯利康）
GlaxoSmithKline（葛兰素史克） Astellas（Fujisawa藤泽） Sanofi-Aventis（赛诺菲-安万特）
Ⅲ期临床阶段
Ⅰ期临床阶段 临床前研究 Ⅰ期临床阶段
头孢克定Cefclidin
头孢瑞南Cefluprenam Cefmatilen Ceftrazonal bopentil
四代
四代 四代 四代
Eisai（卫材）
Eisai（卫材） Shionogi(盐野义) Hoffmann-La Roche(罗氏)
申请注册阶段
申请注册阶段 Ⅲ期临床阶段 Ⅰ期临床阶段
头孢类抗生素的结构特点和作用机制
II I
R1 O H C N O R2 N
V
X R4 COOR3
III
I （7a-位）抗菌谱决定基团 II （7b-位）可以耐酶 III（3-位）可以影响生物利用度和给药方式 IV （4-位）可以影响效力和改变药物动力学 V （O、S、C）增加抗菌效力
IV
头孢菌素类的作用机制是与各种青霉素结合蛋白（PBP）（如转肽 酶、内肽酶和羧肽酶等）结合，抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌中细 胞壁的生物合成，从而杀灭细菌。是细菌繁殖期杀菌剂，对于生长繁殖 旺盛期的细菌作用最强。头孢菌素可进人人体多种组织、器官、体液中， 有些还可以透过血一脑屏障进入脑脊液和脑组织中。
未上市的头孢类抗生素品种
中文名称 头孢氮氟Cefazaflur 头孢屈洛Cefedrolor 头孢达肟Cefdaloxime 分类 一代 一代 二代 原研商 GlaxoSmithKline（葛兰素史克）
（大都在2000年前终止）
中止阶段 临床试验阶段 临床前研究 Ⅰ期临床阶段
Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝） Sanofi-Aventis（赛诺菲-安万特）
通过结构改造来寻求新药是一项长期而艰巨的系统工程！ 一方面，头孢类可以改变的有限结构单元已经进行了系统的筛选，要 在该范围外再去寻找全新的靶点确有难度； 另一方面，培南类等新型抗生素已迅速掀起，大有取代之势，所以， 目前在全球范围内很多新型结构在经过一段时间的研究之后，逐渐被淘汰 或终止。 尽管目前有部分新的化学结构在研究阶段，但真正处于临床阶段的新 型头孢结构只有两个：分别是瑞士巴塞利亚公司的Ceftobiprole和日本武田 公司Ceftaroline，分别进行到Ⅲ期临床和Ⅱ期临床。 由此可见，该领域的研究并非十分活跃！
头孢类抗生素的研发方向
结构改造 药效提高
一是寻找对耐药的革兰氏阳性致病菌敏感，尤其是对耐甲氧西 林的金葡萄球菌(MRSA) 敏感的新型头孢菌素类抗生素。在其头孢 母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修饰,3-位上引入含有 氮原子或其他杂原子取代的芳杂环,在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的 同时,对多数耐药菌(MRSA、铜绿假单胞菌等) 有效。这是头孢菌素 类抗生素的研究热点。 二是将头孢类化合物设计成前药,改善化合物的药动学,增加药 物水溶性和固体稳定性,提高在体内的生物利用度,是目前头孢菌素 研发的另一热点。设计合成广谱、高效、药代动力学合理的头孢菌 素是今后头孢烯酸类化合物发展的重要方向。
酯化型的口服头孢主要通过4-位的酯化反应增加了亲
头孢类抗生素近来发展的几个特点
• • • • • • • • • 70-90年代发展迅速，市场占有率高 2000年以来新品种极少 绝大多数品种的专利保护或行保期已过 虽然市场增长趋势变缓，但半数以上产品仍显示高增长 国内抗感染药物的市场主导地位尚未动摇 药品消耗绝对值在药物类别中稳居前列 国内单个品种销售额中仍有较大优势 仍然是发展中国家在抗感染中的首选品种 有逐渐被培南及其它种类抗生素取代的趋势，但是，尚留有一定 的使用时间和利润空间用以运作
60-70年代是青霉素及其衍生物发展的高潮
RHN H S N O R1 R2 CO2H
4-5环
70-90年代头孢类占绝对优势
RHN O H N S
4-6环
R1 COOR2
90年代以来青霉烯和碳青霉烯类（培南类）蓬勃发展
OH H H S N O SR COOH
O OH H H N R SR COOH
4-5环
口服头孢的药学特点
口服头孢菌素按其化学结构可分为原药型头孢菌 素和酯化型头孢菌素。
原药型的口服头孢主要通过3-位和7-位的结构修饰， 可直接作用于人体，如：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定 (一代)；头孢克洛、和碳头孢烯的氯碳头孢 (二代)；头孢克 肟、头孢地尼、头孢丙烯和头孢布烯(三代)等。
酯性，提高生物利用度。如头孢呋辛酯和头孢替安酯(二代)； 头孢他美酯、头孢特伦酯、头孢泊肟酯(三代)等。
头孢类抗生素的研究发展和开发建议
抗菌药物为人类健康做出了卓越的贡献
★ 磺胺类1936 ★ 青霉素类1940 ★ 四环素类/氯霉素类1949 ★ 氨基糖苷/大环内酯/糖肽类1950-1952 ★ 喹诺酮类/链阳性菌素类1962 ★ b-内酰胺类1970-1999 ★ 噁唑烷酮类2000
b-内酰胺是一类7α-甲氧基头孢霉素。在头孢烯的结构中引入7α-甲氧基 可提高其对β-内酰胺酶的稳定性，尤其对产生β-内酰胺酶的厌氧菌，如类 杆菌有较高的稳定性，所以头霉素的特征之一是对厌氧菌具有很强的抗菌 活性，这是一般第一代到第四代头孢烯不具备的特点。所以头霉素是抗厌 氧菌的头孢菌素。 由于头霉素抗需氧菌的抗菌谱和抗菌活性与相应得第二代、第三代头孢 烯相类似，因此头霉素类常与头孢菌素并列，或直接分别编入第二代、第 三代头孢菌素中，且以头孢菌素命名。头霉素类具有抗需氧菌和厌氧菌双 重广谱作用。但对铜绿假单胞菌不敏感。 头霉素现已发展为第三代，第一代头霉素抗菌作用较弱，没有临床应 用的价值。在国内应用的第二代头霉素主要有头孢西丁和头孢美唑。第三 代头霉素有头孢米诺。第三代氧头孢烯在国内上市的有拉氧头孢和氟氧头 孢。
四 代
已经在国内外进入临床研究的品种合计75种
头孢类抗生素的药学特点
第一代头孢属于中谱，主要应用于革兰阳性菌感染，同时包括部分阴性菌如 大肠杆菌、克雷伯杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等感染无效。 第二代头孢菌素保留了第一代头孢菌素的抗革兰氏阳性菌活性，并增加了抗 革兰氏阴性菌的活性，特别是其抗流感嗜血杆菌较第一代为优。 第三代头孢菌素是广谱、耐酶、高效的头孢菌素，氨肟类的特点是对革兰氏 阴性菌特别是肠杆菌科细菌有很好的活性，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果 较差；鎓基头孢和酰基头孢对包括绿脓杆菌和肠杆菌科等革兰阴性菌有很强的抗 菌活性，抗革兰阳性菌的作用与氨肟头孢烯相似，但抗革兰阳性菌作用较弱。 第四代头孢菌素7β-位采取头包噻肟的氨噻肟基团，3-位采取鎓基进行最佳 组合，从而使抗革兰阳性和革兰阴性菌较为平衡。第四代头孢菌素的抗菌作用具 有三个特点：第一，透过外膜速度比第三代氨噻肟头孢快5~7倍。第二，对β-内 酰胺酶较第三代头孢更加稳定，且与β-内酰胺亲和力非常低，特别对染色体介导 的1类酶（AMPC酶）和部分质粒介导的超广谱酶（ESBL）稳定。第三，对青 霉素结合蛋白（PBPS）有高度亲和力。