1.2.2 系统筛选
在系统筛选中，体外实验比体内实验用得多，系统筛选包括随机筛选和彻底筛选。 a 随机筛选(Random Screening)与偶然发现 随机筛选 又称普筛，是利用特定的药理学模型评价大量化合物的方法，有时也称为广泛筛选 定向筛选 在普筛的基础上，再以特异性的生物活性为指标，针对先导化合物优化研究的
抗菌磺胺药可产生利尿作用，作用很小，但通过大量的衍生物进行结构改造，最终抛弃 磺胺骨架，得到系列利尿药，碳酸肝酶抑制剂如乙酰唑胺（第一代），氯噻嗪（第二代）
磺基脲的降血糖作用
20世纪40年代利用磺胺异噻唑治疗伤寒时发现该药导致急性或持久性血糖降低，后来 从磺胺类衍生物开始合成万余种化合物，终于找到对糖尿病有效的格列吡嗪、格列波脲等
第一节 先导化合物的发现
1.1 先导化合物（Lead Compound）
定义 先导化合物是一类虽然在治疗方面具有合乎要求的性质，但要 么活性不是很高，要么具有某些毒副作用等不足之处，因而不能直 接用于临床的化合物，以其作为新药设计的起始点，通过设计改造 加强其有用的性质，剔除或减弱不适合的副作用可能得到的新的化 合物。
O O OH N N N F N O O S
CH3
诺氟沙星（喹诺酮类抗菌剂）
氟司喹南（血管扩张剂）
通过修饰发现新的药理作用
b 治疗关节炎的含金药物 含金药物（如金硫葡糖，20年代）最早用于治疗微生物感染，意外发 现可减轻关节炎患者的症状。通过机理研究，终于在1985年上市了第一个 口服的治疗关节炎的含金药物金诺芬。
H N N 西咪替丁 H N H N NO2 H N CN 雷尼替丁 H N H N NO2 NO2 N O S N H N H
N N H
S
N N S
S
H 2N H2 N N
N S
S
尼扎替丁
法莫替丁
抑制胃酸分泌药组胺H2受体抑制剂西咪替丁上市数年后，出现了一大批Me-Too 药物，如雷尼替丁， 尼扎替丁， 法莫替丁等依次上市，活性增加，研究经费远低于 西咪替丁。
1.2 先导化合物的发现
a 已知生物活性物质的修饰和改良 b 利用特定的生物学评定方法对任意选定的化合物的筛选
包括幸运发现、药物合成中间体、组合化学等
c 充分利用生物学、医学领域的新发现以及偶然发现的各种生物信息
包括内源活性物质、药物代谢产物、临床副作用等
d 以与病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生理活性物质进行合 理设计
衍生物，以期找到生物活性更优的先导物
两者关系 随机筛选是定向筛选的基础，没有先导物的发现，定向筛选就没有根据 在筛选中常可能发现一些偶然现象，即在偶然中发现新的先导化合物。 例 如青霉素的发现，苯并二氮卓类药物的发现
第一个苯并二氮卓类药物是偶然发现的，原计划合成苯并庚氧二嗪，但得到的化 合物没有安定活性，于是终止了此项目，两年后，清理仪器时，发现烧瓶中残余非常 漂亮的结晶，经药理实验，发现有明显的安定作用，然后确定其结构，这样导致了系 列具有镇静活性的苯并二氮卓类药物问世。
结构简化是先导物优化的有效方法之一，尤其适用于结构复杂的天然产物的优化。
例
CH 3 CH 3 N H H
N
A HO O E H B D C
N H H HO
A
B D C
N
COC2H5
OH
Levorphanol
Morphine
CH 2 CH=C(CH 3 )2 N H CH 3 CH 3 C O OC 2 H 5 COCH 2 CH 3 CH 3 N A D A H 3C CH 3 N CH 3
S Au P(C2H5)3
AcO
OAc O OAc 金诺芬
OAc
意外的发现新的药理活性
c 抗风湿性关节炎的D-青霉胺
D-青霉胺一直用于重金属解毒和Wilson病（肝豆状核变性 ）的治疗。 临床发现它可治疗风湿性关节炎，并以其为先导物，合成出许多具有抗风湿 性关节炎作用的类似物。
O HS H2N 青霉胺
N N O O OH O OH 保泰松 抗炎镇痛药 O O N N O S O 磺吡酮 抗痛风药
N N O
N N O
羟布宗 抗炎活性强于保泰松
c
追加适应证－－老药新用
老药新用不能完全算是发现先导化合物，但可以认为是发现原药物的新的作用 机制，利于发现先导物。 例
部分具有新作用的老药 药名
福辛普利 司来吉兰 加兰他敏 克仑特罗 多沙唑嗪
如：酶、受体、DNA
筛选模型 体内
in vivo 一种筛选模型可以用于筛选多种化合物，一种化合物应该进行多种模型筛选 动物
1.1.2 化合物库的建立
新的大容量的化合物库的建立是药物设计的基础和 保障，包括人工合成和天然提取的新化学实体，以及相 关的药理活性数据。 以生命科学为基础，根据机体内部生命活性物质以及 与疾病相关的药物作用靶点设计新型的先导化合物是另 一条更富有挑战性的捷径。
b
彻底筛选（Extensive Screening） 彻底筛选是对于少数结构复杂的独特化合物进行彻底的药理学评价，通常是 用于设计合成或者由天然物提取得到的全新化合物，通过广泛的药理学研究（中 枢神经系统、心血管系统、肺和消化系统抗病毒、抗菌及化学疗法等）确定其是 否具有令人感兴趣的活性。 一般来说，进行彻底筛选的化合物应该具备以下条件 1. 化学方面研究得较少 2. 容易得到 3. 可以进行大量得结构变化 4. 具备多个具有挑战性的化学问题 5. 预见能够得到活性化合物 例 紫杉醇
1.2.1 已知生物活性物质的修饰和改良
通过对已知活性化合物进行结构改造和化学修饰，可以发现活性、选择性和 安全性更高的新型化合物，这也是先导物发现中最常用、最简单的一种方法。 1.2.1.1 现有药物总结性研究中发现模型先导化合物 以老药作为先导物，主要有以下两方面的工作： a 为了临床的需要对现有药物进行改造。
如：改善药物吸收、延长作用时间、增加疗效、降低新作用（老药新用）
如：阿司匹林新的作用和功能不断被发现，研究改造中发现原化合物的新作用
具体实例 a 喹诺酮血管扩张剂 喹诺酮类抗菌剂诺氟沙星的亚砜类电子等排体氟司喹南几乎没有抗 菌活性，但发现它有较强的血管扩张作用，被用作强心药。
c 高通量筛选（High-Throughput Screening, HTS） 随着机器人工程学的进步和体外试验的小型化、受体化，80年代， 人们将很多种生物学靶体同时用于对数千种化合物进行筛选，即高通量 筛选。 例 局限性 胰岛素模拟物的发现，ORL1受体激动剂的发现
受制于由组合化学构建的化合物库，化合物库种结构多样性较差，导致 成功率低。
第二节 先导化合物的优化
先导化合物的优化 为了一定目的，在构效关系研究的基础上，运用化学方法进 行先导物的结构改造，从而发现作用更佳的化合物的过程。
最常用的优化方法有： 复杂化合物的结构简化、副作用选择优化法、立体异构化和外消旋化
2.1 复杂化合物的结构简化
结构简化 目的 具体方法
将结构复杂的化合物简化，以获得具有生物活性、结构简单的化合物的方法 易于合成，并保持药效 移去不属于药效团的功能基团
有的放矢地进行药物设计，最理想地是要清楚药物将要作用的受 体靶点，一旦机体的一些生理、病理过程被阐明，随之而来就会给药物 设计带来巨大的突破。生物化学和分子药理学、分子生物学的迅猛发 展，特别是基因组学和蛋白质组学的发展，为系统的寻找和研究生物活 性物质的功能提供了坚实的基础，而内源性活性物质、生物合成的级联 反应、代谢中间体和终产物均可以作为药物分子设计的新靶点和先导 物。 即使在酶和受体的三维结构还不清楚的情况下，也可以通过他们的性 质对相关配基结构进行变换、改造或修饰，增强或减弱、拮抗原生理生化 过程，纠正或者调节异常的或失衡的机体功能。
a 早期阶段的类似物
N N Cl N N HN N O N OH N N O HN N
氯沙坦，默克1994
颉沙坦，诺华1996 N
N N O N N HN N
O
N O
O
O O
O
N N HN N
依普罗沙坦，史克1997
坦坎地沙坦，武田1997
都为血管紧张素II受体拮抗剂，结构类似，但都是独立发现的
b Me-Too药物 Me-Too药物在很多情况下是有利的，首先，成功概率高，利用Me-Too方 法最终得到有效药物的可能性很高，一般知道了原药的药理评价方法就可以马 上用于模仿新药；另外，从经济角度考虑Me-Too药物也是有利的。
O
OH
O O
H N
O O HO AcO OCOC 6H5
b
例
来源于微生物的先导化合物
大环内酯类抗生素是从细菌中分离出的； 洛伐他汀来源于真菌，以其为先导物设计合成了许多类似物，如美伐 他汀，辛伐他汀等；
c
源于动物的先导化合物
作为先导物的来源，动物研究的较少，像毒蛇毒蜂的毒液，毒素等
1.2.4 基于病理学、分子生物学等相关知识的设计
a 例
从植物中分离出先导化合物 青蒿素从黄花蒿中提取出来，治疗疟疾的主要成分，但生物利用 度低，复发率较高，以其为先导物得到蒿甲醚，活性增加。 长春花生物碱，紫杉醇等
紫杉醇
红豆杉 Taxus
H N OH O
AcO
O
OH
O
紫杉醇 Taxol 紫杉特尔 Taxotere
O
O
HO
AcO OCOC6H5
HO OH O
第三章 先导化合物的发现与优化
发现先导化合物是新药研究中关键的第一步，也是新药研究的必备条件。
1. 靶标的发现与确证 2. 生物学模型及体外评价方法的建立 （筛选和评价化合物的活性） 3. 先导化合物的发现
基础研究
研究过程 可行性分析
4. 先导化合物的优化