药物合成反应—沙美特罗合成方法综述姓名＿＿吴发炜＿＿＿＿＿＿学号＿**********＿＿＿＿＿班级名称＿2011级制药工程2班＿学院名称＿化工学院＿＿＿＿＿＿交阅时间＿2014年5月28日＿＿指导老师＿＿潘浪胜＿＿＿＿＿＿摘要: 以水杨酸甲酯为原料,通过酰化、溴化、氨基化、还原和烷基化五步合成了沙美特罗,与现有工艺相比,用溴化铜取代液溴, 用硼氢化钠和氯化锂代替四氢铝锂,减少了环境污染,降低了成本。
关键词: 沙美特罗; 工艺研究; 溴化铜Abstract：Sameerol was synthesized from methyl salicylate by the process of acylation, bromization ,amination,reduction and pared with provious synthetic process of salmeterol,this method can decrease pollution and reduce cost in which bromine was replaced by cupric bromide and lithium aluminum hydride was replaced by sodium borohydride/lithium chlorideKeywords: salmeterol; studyprocess; cupricbromide沙美特罗(salmeterol), 化学名为2-( 羟甲基)-4-[1- 羟基-2-[6-( 4- 苯基丁氧)己基氨基]- 苯酚, 是新型的β2- 支气管扩张药, 用于治疗哮喘[1]。
其首先由Glaxo公司的子公司Allen&Hanburgs公司研发成功, 并用α- 羟基萘甲酸与沙美特罗成盐形成气雾剂进入市场。
具有平喘作用强, 持续时间长, 不良反应少的特点。
为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物[2]。
沙美特罗羟萘甲酸盐的专利2008年到期。
国内外有多种合成路线报道[3-5], 大部分都用到易挥发且具有强烈刺激性的液溴, 操作起来不安全, 污染环境和腐蚀设备。
文章在参考文献[6-8]的基础上, 对上述溴代和还原反应进行了改进, 采用溴化铜代替单质溴作溴化剂, 收到了很好的效果;还对还原酯基时以前的工艺用到较昂贵的四氢铝锂还原试剂作了改进, 用硼氢化钠和氯化锂的组合代替四氢铝锂, 降低了成本。
合成路线如图1。
1 实验部分1.1 主要仪器与试剂WRS-1B数字熔点测定仪，温度计未作校正;Varian Unit INOVA-400/54型高分辨超导核磁共振仪, CDCl3 作溶剂,TMS作内标; 红外光谱仪由Nicolet MX-1型红外光谱仪测定。
水杨酸甲酯为国产工业级, 含量大于98%, 其余试剂均为分析纯或化学纯。
1.2 5- 乙酰水杨酸甲酯2的合成将化合物1(10g,0.066mol)和乙酰氯(7.2g,0.079mol)溶于正己烷(100mL)中,冰盐浴降至0℃,于搅拌下慢慢加三氯化铝(17.6g,0.132mol),30min加完。
加毕, 加热回流搅拌反应6h, 冷却到0~5℃, 在搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸至粘稠物完全溶解。
过滤, 分出有机层,常压下浓缩到约剩25mL时,再减压浓缩收集148-149/0.35KPa馏分, 冷却得白色固体2(7.2g,55%)。
Mp:61℃~63℃( 文献[6]Mp:62℃~64℃)。
1.3 5- 溴乙酰水杨酸甲酯3的合成在装有电动搅拌、温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加化合物2(5g,0.026mol)、溶剂乙酸乙酯/三氯甲烷(25/25mL)和溴化铜(17.6g,0.100mol)。
在搅拌下水浴加热回流30min, 再加无水乙醇(10mL)继续回流2h, 趁热过滤, 滤饼用乙酸乙酯洗涤, 滤液和洗液合并, 水洗5次, 有机层无水硫酸镁干燥。
减压浓缩溶剂至干, 加丙酮(5mL)和石油醚(5mL)冷冻, 过滤得类白色晶体3(6.0g, 85%)。
Mp:88℃~90℃( 文献[7]Mp:88.5℃~90℃) 。
1.4 5- 氨基乙酰水杨酸甲酯4的合成在反应瓶中加入六亚甲基四胺(3.2g, 0.024mol)和三氯甲烷(50mL), 加热, 搅拌, 待固体溶解后加入化合物3(5g,0.018mol), 加热回流90min, 然后冷却至室温, 过滤得白色季铵盐固体。
将白色季铵盐固体加入反应瓶中, 加乙醇(75mL)和12M的浓盐酸(5mL)室温静置72h, 析出大量的白色固体。
过滤, 将固体慢慢加到饱和碳酸氢钠(50mL)中搅拌30min, 再过滤得白色固体, 50℃真空干燥得产物4 (2.91g, 76%)。
Mp:131℃~133℃1.5 α'-( 氨甲基)-4- 羟基-1,3- 苯二甲醇5的合成将硼氢化钠(0.80g,0.021mol) 和氯化锂(1.34g, 0.032mol)加到无水甲醇中(50mL), 搅拌5min, 然后加化合物4的甲醇溶液(2.0g, 0.010mol 溶于5mL甲醇)45℃反应30min,减压浓缩至干, 加乙酸乙酯(50mL)溶解, 水、盐水洗涤乙酸乙酯层, 硫酸钠干燥乙酸乙酯层, 减压浓缩到大约剩10mL,冷冻析晶, 过滤, 50℃真空干燥得产物5(1.58g, 90%)。
Mp:150℃~152℃( 文献[6]Mp:151℃~152℃) 。
1.6 沙美特罗的合成在氮气保护下, 将化合物5(1.0g, 0.005mol)、化合物6(3.42g, 0.010mol, 参考文献8制备)、碘化钾(0.1g)和三乙胺(2mL)加入反应瓶中, 用注射器加DMF(10mL), 于80℃反应12h, 反应完毕, 反应液中加乙酸乙酯(50mL), 水、盐水洗涤乙酸乙酯层, 硫酸钠干燥乙酸乙酯层, 减压浓缩硅胶柱层析得产物沙美特罗(1.58g,70%)。
Mp:76℃~77℃( 文献[8]Mp:76℃~77℃) 。
1HNMR (400MHz, CDCl3)δ:7.20-6.65(m,8H), 5.30 (br, 2H), 5.05~4.20 (m, 3H), 3.30~3.20 (m, 4H),2.98~2.55 (m, 4H), 1.51~1.20 (m, 12H). IR(neat)3305, 2960,1670,1600,1458,1030,800cm-1.2 结果与讨论2.1 在乙酰水杨酸甲酯反应中, 苯环上的亲电溴化反应和侧链羰基α- 氢的溴化反应是竞争反应。
通过用溴化铜慢慢分解产生液溴, 可以控制反应体系中溴的浓度, 提高溴化的选择性, 提高产率。
考察了不同溶剂中溴化铜作溴化剂对乙酰水杨酸甲酯溴化反应的影响。
溴化反应结果见表1。
表1 溶剂对反应的影响由表1可以看出, 反应在50%乙酸乙酯/50%三氯甲烷组成的溶液中产率最高达85%;在二氯甲烷中没有产品,可能是回流温度低,溴化铜不能分解产生单质溴, 所以没有溴化产物生成; 三氯甲烷中产率不高,可能是溴化铜不溶于三氯甲烷中; 在乙酸乙酯和乙醇中可能是温度高, 溴的挥发和其它副反应, 所以产率不高。
2.2 在还原酯基反应时, 通常是用四氢铝锂还原, 本实验采用改进的方法, 采用硼氢化钠和氯化锂生成硼氢化锂再原位还原酯基。
考察了硼氢化钠用量(硼氢化钠和氯化锂的摩尔比为1:1)对酯基还原反应的影响见表2。
表2 硼氢化钠的用量对还原酯基产率的影响n( 硼氢化钠) :n( 化合物4) 摩尔比收率/%1∶1 601.25:1 801.5:1 901.75:1 902:1 86由表2可以知道, 当硼氢化钠和化合物4的摩尔比为1:1和1.25:1时产率不高, 可能还有原料没有反应完全; 当为1.5:1时产率最高达90%, 再提高硼氢化钠的用量时,对提高产率没有作用。
所以硼氢化钠和化合物4的摩尔比为1.5:1时为最佳比。
3 结论以水杨酸甲酯为原料通过5步反应合成了沙美特罗, 和以前的工艺相比对溴代和还原反应进行了改进。
该改进工艺反应选择性高, 条件更为温和, 减少了环境污染, 降低了成本。
可用于规模化生产。
参考文献[1]倪梅媛, 郭瑞臣. 治疗哮喘新药-- 沙美特罗[J]. 中国药学杂志,1997,32(6):378-379.[2]王少芬.平喘新药历史与前景[J]. 国外药讯,2002,1,48-50.[3]A.T.Ainsworth,S.Granleigh,D.G.Smith.Secondary amines, their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their use[P].EP0006735,1983.[4] B.Bessa,C.Calle,B.Dalmases, et al. New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol [P].WO2001018722,2000.[5] A. P. Panayiotis. Process for preparing salmeterol [P]. US6911560,2005.[6] 张永塘, 李振群, 孙凌峰.α- (氨甲基)-4- 羟基-1,3- 苯二甲醇的合成[J]. 中国医药工业杂志,2001,32(4):182-183.[7] J. T. S. Mequon, T. M. Bare. Salicyam in idophene thanolamins [P]. US3883560,1975.[8] 江志赶, 华正茂, 麦禄根, 等. 平喘新药沙美特罗的合成[J]. 华东师范大学学报,2003,3:102-104.。