75; 减肥; 作用机制
1 前言 肥胖症是由于多种原因引起的脂肪含量过多或
分布异常所造成的一 种病态表现 [ 1] 。目前肥胖已 成为全球发病率迅速增加的一种流行性疾病, 与高 血压、高血脂、冠心病、糖尿病等疾病的发病密切相 关。因此, 深入研究肥胖症的发病机制, 发现有效的 减肥药物作用靶标有着重要的理论 意义和临床价 值。脂肪酸合成酶是催化内源性长链脂肪酸合成的 关键酶。近年来大量研究表明, 脂肪酸合成酶抑制 剂 C75和浅蓝菌素具有减少小鼠进食量, 增加能量 消耗, 降低体重的作用 [ 2~ 6] 。因此, 靶向脂肪酸合成 酶为减肥药物的发展提供了新的思路。本文综述了 脂肪酸合成酶抑制剂减肥作用机制 的最新研究进 展。 2 脂肪酸合成酶及其抑制剂
Shim okaw a等 [ 10] 通过腹腔给予 C75, 观察 24 h 后 C75 对瘦鼠、ob / ob 小鼠 下丘脑神 经肽的 影响。 结果发现, 在瘦鼠, C75不仅阻断了禁食诱导的进食 性神经肽 NPY、AgRP mRNA 表达的增加, 而且阻断 了禁食诱导的厌食性神经肽 POM C、CART mRNA表 达的减少; 在 ob / ob小鼠, C75仅阻断了禁食诱导的 进食神经肽 NPY、AgRP mRNA 表达的增加, 而对厌 食神经肽 POM C、CART mRNA 表达没有影响。连续 给药 4 d, 发现 瘦鼠进食神经 肽 NPY、AgRP mRNA 表达的增加, 厌食神经肽 POM C、CART mRNA 表达 减少; ob / ob小鼠则仅有 进食性神 经肽 NPY、AgRP mRNA 表达的增加 [ 10] 。这与给药 d 2, 瘦鼠进食量 恢复, 而 ob / ob小鼠进食量一直维持很低水平, 体重 明显 下降 的 结果 是一 致的。此外, Seung 等 [ 12] 对 ob / ob小鼠给药 30 d, 发现抑制了禁食诱导的进食 性神经肽 mRNA 增加及厌食性神经肽 mRNA 减少。 这些说明, C75改变了调节进食行为的神经肽表达, 进而实现了其对小鼠进食的抑制作用。但是, 瘦鼠 接受连续给药后, 产生了耐受, 表现为 24 h后神经 肽表达恢复禁食状态, 同时, 食欲也恢复正常。
2000年, L oftus等 [ 4 ] 发现通过腹腔或第三脑室 给予 C75或浅蓝菌素均可引起小鼠进食量显著减 少, 体重明显下降。 K um ar等 [ 5] 进一步观察到 C75 对于 瘦鼠、D IO 小鼠 ( 饮 食诱导的 肥胖小鼠 ) 以及 ob /ob小鼠进食及体重的影响有所不同。腹腔给药 后 d 1, C75对 3者的进食抑制率分别为 50% 、70% ~ 80% 、85% ~ 90% 。然 而, d 2~ 5, 瘦鼠的进食量 恢复正常; 而 ob / ob小鼠进食量一直被抑制在 90% 左右; D IO 小鼠介于两者之间。可见, C75更具选择 性的抑制 DIO 小鼠以及 ob / ob 小鼠食欲。此外, 实
发现, C75和 AMPK 抑制剂化合物 C均可使小鼠进 食量下降, 而 AMPK 激动剂 A ICAR 则引起小鼠进食 量增加。A ICAR可使磷酸化的 AM PK 水平增加, 逆 转 C75 诱 导 的 厌 食 效 应 [ 19] 。 此 外, 研 究 表 明, AM PK、NPY 及 cAMP 应答元件结合蛋白 ( CREB) 共 同表达于相同的神经元细胞, 活性形式的 AM PK 减 少, CREB 磷酸化水平下降, 进而影响 NPY mRNA的 表达 [ 19] 。 因 此, C75 可 能 通 过 下 丘 脑 神 经 元 内 AM PK感受能量状态的变化, 引起下丘脑神经肽表 达的改变, 起到调节食欲的作用。 4. 1. 3 C75对大脑中枢神经元活性的影响 除下 丘 脑 外, 大 脑 的 许 多 区 域 也 参 与 进 食 行 为的 调 节 [ 14, 20 ] 。脂肪酸合成酶在 大脑的许多区域包括大 脑皮 层、嗅 球、小 脑、脑 干 及下 丘 脑 均有 表 达 [ 2 ] 。
脂肪酸合成酶抑制剂的最早发现得益于抗肿瘤 作用药物的研究。由于高水平的脂肪酸合成是许多 恶性肿瘤生长重要的生 化特征 [ 7 ] , 因此, 抑 制脂肪 酸合成酶活性, 可抑制肿瘤生长。体外试验发现, 脂 肪酸合成酶抑制剂浅蓝菌素和 C75通过抑制脂肪 酸合成酶活性而抑制具有高脂肪酸合成酶活性的肺
癌、乳腺 癌、胃 癌、结 肠 癌 等 多 种 肿 瘤 细 胞 的 生 长 [ 8] 。浅蓝菌素是蓝色头孢霉的自然代谢产物, 特 异性的以环氧部位与脂肪酸合成酶的 B-酮酰基合 成酶的活性部位半胱氨酸巯基形成共价结合, 抑制 脂肪酸合成酶活性。它可以诱导肿瘤细胞凋亡, 而 对正常细胞无影响。体内试验可以使瘦鼠 [ 4] 和 ob / ob鼠 [ 4, 5] 体重明显下降。但是, 浅蓝菌素在体内不 稳定而影响其活性 [ 9] 。 C75是人工合成的脂肪酸合 成酶抑制剂, 是 3-羧-4烷 基-2 亚甲 丁酸 内酯衍 生 物。该化合物无浅蓝菌素之高活性的环氧部分, 稳 定性和特异性均有所增加。而且, 研究证明 C75对 脂肪酸合成酶的抑制作用更强, 具有更加明显的减 肥作用。 3 脂肪酸合成酶抑制剂的减肥作用
2003AA 235010) 作者 简 介: 赵 励彦 ( 1980 - ) 女, 硕士 生, T e:l 010-66874603, E-m ai:l
z ly9386@ s ina. com; 王莉莉 ( 1963- ) 女, 博士, 副研究员, 研究方向: 新 药筛选 及分子 药理 学, Te:l 010-66874603, E-m ai:l w ang ll63@ yahoo. com. cn; 李 松 ( 1963- ) 男, 研究员, 研究方向: 新药设计 及合成, Te:l 010-66931250, E-ma i:l ls@ n ic. bm .i ac. cn
而禁食组丙二酰辅酶 A 水平则明显下降。给予禁 食组 C75后不到 1 h丙二酰辅酶 A 的水平就迅速升 高 [ 14] , 这与 C75引起快速抑制食欲的效应相符。而 同时给予乙酰辅酶 A 羧化酶抑制剂 TOFA 和 C75, 那么, 丙二酰辅酶 A水平下降, C75抑制食欲的作用 减弱。此外, H u等 [ 13] 还发现给予禁食小鼠饲料, 其 下丘脑神经元内丙二酰辅酶 A 水平也会在不到 1 h 的时间内迅速升高。由此推测, C75可能通过增加 下丘脑神经元内丙二酰辅酶 A 水 平升高直接或间 接引起下丘脑神经肽的改变, 进而调节食欲 [ 13, 14 ] 。
脂肪酸合成酶是催化乙酰辅酶 A 和丙二酰辅 酶 A 合成内源性长链脂 肪酸的关键酶。脂肪酸合 成酶系可分为Ⅰ型和Ⅱ型两种类型。细菌和植物中 的脂肪酸合成酶属Ⅱ型, 是由 7个独立的酶蛋白聚
收稿日期: 2006 - 02- 25, 修回日期: 2006- 03- 28 基金项 目: 国 家 高 技 术 研 究发 展 计 划 ( 863 计 划 ) 资 助 项 目 ( No
关于 C75如何调节食欲性神经肽, 研究者从神 经元脂肪酸代谢特点及能量调节机制的关键环节上 进行了探讨。
4. 1. 1 丙二酰辅酶 A 作为效应分子 体内合成的 脂肪酸分子中的碳原子来源于乙酰辅酶 A, 在乙酰 辅酶 A 羧化酶催化下生成丙二酰辅酶 A, 然后进入 脂肪酸合成途径, 见 F ig 1[ 13] 。H u等 [ 13] 采用循环分 析法测定了给予 C75 后小鼠下丘脑神经元丙二酰 辅酶 A 的浓度。在 2 h内和 24 h后, C75处理组的 丙二酰辅酶 A 水平与自由进食组相 近, 含量较高;
合在一起的多酶体系, 包括: 乙酰基转移酶、丙二酰 基转移酶、B酮脂酰合酶、B酮脂酰还原 酶、B羟脂 酰脱水酶、烯酰还原酶、硫酯酶; 哺乳类动物的脂肪 酸合成酶属Ⅰ 型, 是由 2 个完全相同的多肽链 ( 亚 基 ) 首尾相 连组成的二聚体多功能酶, 由单一基因 编码, 分子量为 250 ku。脂肪酸合成酶普遍表达于 各种组织细胞中, 肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪组织中 表达丰富。特别是肝脏, 其脂肪酸合成能力较脂肪 组织高 8~ 9倍。
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中国药理学通报 Chinese P harm acolog ical Bulletin 2006 Ju;l 22( 7): 780~ 4
脂肪酸合成酶抑制剂减肥作用机制的研究进展
赵励彦, 王莉莉, 李 松
(军事医学科学院毒物药 物所, 北京 100850)
中国图书分类号: R-05; R 345193; R 5891 20513; R 9771 3 文献标识码: A 文章编号: 1001- 1978( 2006) 07- 0780- 05 摘要: 脂肪酸合 成酶 是催 化内 源性 长链 脂肪 酸合 成 的关 键 酶。近年研究发现, 脂肪酸合成酶抑制剂 C75可以抑制小鼠 进食量, 增加外周能量消耗, 因 而具有减轻小鼠体重的作用。 目前认为脂肪酸合成 酶抑制剂 C75的减 肥作用 机制主 要通 过调节下丘 脑与 进食 行为 相关 的神 经肽 表达, 使 进 食量 减 少; 此外, 在外周还可以减少脂 肪储存, 加强脂肪酸氧化。
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中国药理学通报 Chinese Pharmaco logical B ulletin 2006 Ju;l 22( 7)
有引起 AM PK 的双向 波动。所以 有人认为: TOFA 破坏了 AT P和 AM PK 的双向波动, 这是其对进食没 有抑制作用的主要原因 [ 18] 。进一步在体内实验中
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验还发现在进食量相同的情况下, C75 处理组与对 照组相比, 前者体重减少多 24% ~ 50% [ 6] 。这一现 象提示, C75不仅有抑制小鼠食欲的作用, 还可以增 加其能量消耗 [ 6, 11, 24] , 由此实现其减肥作用。 4 脂肪酸合成酶抑制剂的减肥作用机制
脂肪酸合成酶抑制剂 C75 在小鼠模型上有明 确的减肥作用, 吸引了人们对其作用机制的深入研 究。根据 C75在中枢和外周两方面的作用, 现对其 作用机制的研究进展分述如下。 4. 1 进食调节的中枢作用机制 下丘脑是高等生 物能量调节的重要部位。下丘脑神经元接收并整合